時(shí)間：2023-09-19 18:29:26
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關(guān)鍵詞 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 針灸 推拿 中草藥
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病，基本病理改變?yōu)榛ぱ?，以滑膜?xì)胞的大量增殖，炎性細(xì)胞的大量浸潤，血管翳形成以及軟骨和骨的進(jìn)行性破壞為特征，屬一難治性疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀砻庖呦到y(tǒng)疾病，屬中醫(yī)“痹病”中之“頑痹”、“痹”、“歷節(jié)”范疇。究其發(fā)病，可概括為“正虛”、“邪侵”、“痰濁瘀血”三個(gè)方面。正虛，則主要體現(xiàn)為營衛(wèi)不和，氣血虧虛，臟腑虛弱，陰陽失調(diào)；邪侵，是痹病發(fā)生的重要外因，《素問?痹論》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，又曰：“不與風(fēng)寒濕氣合，故不為痹”，正虛邪侵，正邪交爭(zhēng)，則會(huì)形成正虛邪實(shí)的病理狀態(tài)。陰陽氣血不足，筋脈骨節(jié)失養(yǎng)，則見肢體關(guān)節(jié)酸軟無力，面色萎黃，身體消瘦，四肢不溫等“不榮”之癥；寒濕入侵，阻滯經(jīng)脈，氣血閉阻，運(yùn)行不暢，瘀血阻絡(luò)，故又見肢節(jié)疼痛、腫脹，甚至畸形等“不通”之癥。而RA患者病程長者，多耗傷氣血，加之來中醫(yī)院就診者，多是久服西藥（多為停停服服，不規(guī)則服藥）未見效者，更是虛實(shí)夾雜，病情復(fù)雜者。驗(yàn)之臨床上多以正虛邪戀，血虛寒凝者多見。養(yǎng)血通痹湯正為此癥而設(shè)。中醫(yī)在這方面具有一定的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)將近幾年來中醫(yī)中藥治療RA的實(shí)驗(yàn)研究成果從抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫、細(xì)胞因子、細(xì)胞凋亡、清除自由基和血液流變學(xué)等方面的影響作一綜述。
（一） 針灸中藥結(jié)合療法
針灸結(jié)合中藥治療RA具有明顯的鎮(zhèn)痛作用和機(jī)體免疫調(diào)整作用。張氏[3]采用針灸配合中藥辨治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，整體與局部，辨證與分期相結(jié)合的方法，配合溫灸。取穴：風(fēng)池、三陰交、大椎、膈俞、足三里。局部取穴：根據(jù)患者病變關(guān)節(jié)取穴。辨證分期配穴：早期可配脾俞、胃俞、膀胱俞；中晚期可配肝俞、腎俞、大杼、膏育俞、關(guān)元等穴；緩解期可配氣海、關(guān)元、足三里、神闕等穴。上述穴位每次選用6～7穴，穴位皮膚常規(guī)消毒，主穴以平補(bǔ)平瀉手法為主，足三里和三陰交針后留針期間加灸，留針20min，溫炙10min，每日1次，每次留針30min，每5min行針1次，連續(xù)8周。中藥治療寒濕痹阻型用烏頭湯加減。濕熱痹阻型用白虎桂枝湯加減。水煎取汁400mL，200mL/次，2次/天，口服。連續(xù)服8周后統(tǒng)計(jì)療效。總有效率為86.1%。鞏氏[4]采用寒痹康湯（狗脊、羊藿、秦艽、獨(dú)活、防風(fēng)、細(xì)辛、熟附子、麻黃、青風(fēng)藤、烏梢蛇、白花蛇、千年健、千斤拔、黑螞蟻）水煎服，每日1劑，水煎服。結(jié)合溫針灸（曲池、三陰交、腕骨、合谷、內(nèi)關(guān)透外關(guān)、犢鼻、足三里、陽陵泉透陰陵泉），用毫針快速進(jìn)針得氣后，平補(bǔ)平瀉，2天1次，每15次為1個(gè)療程。治療組總有效率89%，療效優(yōu)于對(duì)照組 （P
（二） 推拿和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
推拿治療可消除氣血阻滯從而獲得人體的平衡狀態(tài)?，F(xiàn)代科學(xué)的觀點(diǎn)認(rèn)為，推拿可使循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)活化從而緩解肌肉緊張和疼痛。盡管推拿療法不能治愈或阻止RA的進(jìn)展，但公認(rèn)的是，它可以緩解炎癥相關(guān)的癥狀，有助于提高生活質(zhì)量。某研究小組初步研究結(jié)果顯示推拿與提高RA關(guān)節(jié)痛兒童的心理機(jī)能相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)推拿療法有助于減緩焦慮，情緒和疼痛等癥狀。由于缺乏科學(xué)機(jī)制證明其有效性和安全性，權(quán)威醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)難以批準(zhǔn)其對(duì)于RA的治療。因此，需要更多的研究者對(duì)推拿療法治療RA進(jìn)行臨床試驗(yàn)以及詳細(xì)的機(jī)制研究。
（三） 中草藥與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
目前研究人員分析了許多有效治療RA的中草藥，其相關(guān)的機(jī)制也在進(jìn)一步的研究中。以下將以雷公藤為例介紹中草藥抗風(fēng)濕的效果。
雷公藤（TWHF）是在治療RA中藥方劑中一種常用的草藥。方劑中通常使用水提取物，使用醋酸乙酯和氯仿-甲醇萃取更利于避免其副作用，減少毒性。研究顯示，二萜類化合物、雷公藤內(nèi)酯、雷公藤內(nèi)酯二醇、雷公藤內(nèi)酯酮和雷酚內(nèi)酯等是抗類風(fēng)濕主要的有效成分。在膠原蛋白誘導(dǎo)的鼠RA模型中，雷酚內(nèi)酯可抑制炎癥和軟骨素?fù)p壞。雷酚內(nèi)酯治療后可見類風(fēng)濕成纖維樣滑膜細(xì)胞的凋亡。在雷公藤給藥后，可觀察到該有效成分可抑制炎癥因子（或蛋白）如TNF-α，IL-1，IL-17等。除此之外，黏附分子的表達(dá)如E-選擇素，ICAM-1和VCAM-1也可被下調(diào)。總之，TWHF和它的有效成分的多靶點(diǎn)效應(yīng)可改善RA的病理進(jìn)展。但是，TWHF在臨床使用中也存在一些并發(fā)癥，主要表現(xiàn)在皮疹、唇干、痢疾、閉經(jīng)和骨髓抑制等方面。除TWHF之外，臨床中也常常使用許多其他的中草藥例如粉防己、貓爪藤等。中草藥的新藥開發(fā)可豐富DMARD家族。
關(guān)鍵詞：中醫(yī)西結(jié)合；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；思路和方法
中圖分類號(hào)：R593.22 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1673－7717(2007)07－1341－03
累風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因不明的自身免疫性疾病，多發(fā)于中年女性，我國患病率約為0.32％－0.36％，主要表現(xiàn)為對(duì)稱性、慢性、進(jìn)行性的多關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生、形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌踺等，造成。節(jié)軟骨、骨和關(guān)節(jié)囊破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。本病屬于中醫(yī)“痹癥”、“濕病”、“歷節(jié)”的范疇。由于病因不明，目前尚無根治之法。但“候之所始，道之所生”，仍然可以通過辨病和辨證相結(jié)合進(jìn)行辨治，取得比單純西醫(yī)或單純中醫(yī)更高的療效，使病情得到緩解，推延關(guān)節(jié)畸形和功能喪失的時(shí)間。
1 認(rèn)識(shí)疾病和探求病因病機(jī)溯本求源
1．1 流源，痹癥，首見于《素問?痹論》“痹在于骨則重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸，在于肉則不仁，在于皮則寒?！?/p>
風(fēng)濕，首見《金匱要略?痙?濕喝病脈證治》“病者一身盡疼，發(fā)熱，日晡所劇者，名風(fēng)濕”。并提出“太陽病，關(guān)節(jié)疼痛而煩，脈沉而細(xì)，此名濕痹”。
歷節(jié)，首見于《金匱要略?中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》“諸肢節(jié)疼痛、身體魁贏，腳腫如脫，頭眩短氣，溫溫欲吐”。
以上條文的描述和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)頗為相似。
1．2 病因病機(jī)，自《內(nèi)經(jīng)》以來，諸家對(duì)本病病因病機(jī)的探討較為深刻。如《索問?痹論》開篇即日“痹之安生”，歧伯對(duì)曰；“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”。又曰“所謂痹者，各以其時(shí)重感于風(fēng)寒濕之氣也”?！安慌c風(fēng)寒濕氣合，故不為痹”。《金匱要略》“少陰脈浮而弱，弱則血不足，浮則為鳳，風(fēng)血相搏，即疼痛如掣。”“寸口脈沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即為腎，弱即為肝，汗出人水中，如水傷心，歷節(jié)痛，黃汗出：故日歷節(jié)?！薄安≌咭簧肀M疼，發(fā)熱，日晡所劇者，名風(fēng)濕。此病傷于汗出當(dāng)風(fēng)，或久傷取冷所致。”《諸病源侯論》“歷節(jié)風(fēng)之狀，短氣，白汗出，歷節(jié)疼痛不可忍，屈伸不得足也。此由飲酒后腠理開，汗出當(dāng)風(fēng)之所致也。亦有血?dú)馓?，受風(fēng)邪而得之者，風(fēng)歷關(guān)節(jié)與血?dú)庀嗖粨?，故疼痛也。血?dú)馓搫t汗出；風(fēng)冷搏于筋，則不可屈伸。為歷節(jié)風(fēng)也?！薄妒?jì)總錄?歷節(jié)風(fēng)》“歷節(jié)風(fēng)者，由血?dú)馑ト?，為風(fēng)寒所侵，血?dú)饽凉?，不得流通關(guān)節(jié)，諸筋無以滋養(yǎng)，真邪相搏，所歷之節(jié)，悉皆疼痛，故為歷節(jié)風(fēng)也?！薄兜は姆ā贰氨樯砉枪?jié)疼痛，晝靜夜劇，如虎嚙之狀，名目白虎歷節(jié)痛。肢節(jié)腫痛，脈濕數(shù)者，此時(shí)瘀血?！薄杜R證指南醫(yī)案》“久痛必入絡(luò)，氣血不行?！薄额愖C治裁 痹證》稱痹久“必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)?！?/p>
綜上所述，本病的發(fā)生為本虛標(biāo)實(shí)；而以邪實(shí)為主要矛盾。正虛以肝腎不足，氣血虧損為主，邪實(shí)有兩個(gè)方面，一是臟腑功能失調(diào)，水液代謝障礙，氣血運(yùn)行不暢所導(dǎo)致的病理產(chǎn)物，瘀血、痰濕。二是外感六之邪，風(fēng)寒濕熱。正氣不足，外邪乘虛而人，內(nèi)外合邪，搏于經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，氣血痹阻不通，故關(guān)節(jié)遞歷疼痛。由于虛、邪、痰瘀互致，“不通”“不榮”并見，導(dǎo)致了痹證錯(cuò)綜復(fù)雜的病機(jī)，因而本病纏綿難愈，日久筋傷骨損，終至殘疾。
2 診斷主要依靠臨床表現(xiàn)自身抗體及X線改變
2．1 主要臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)炎常表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)、對(duì)稱性、持續(xù)性腫脹和壓痛，晨僵達(dá)1h以上。受累關(guān)節(jié)以近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕、肘、肩、膝及足趾關(guān)節(jié)最為多見，最為常見的畸形是腕和肘關(guān)節(jié)強(qiáng)直，掌指關(guān)節(jié)半脫位。重癥患者關(guān)節(jié)呈纖維性或骨性強(qiáng)直，并因關(guān)節(jié)周圍的肌肉萎縮、痙攣失去關(guān)節(jié)功能，生活不能自理。其他還可以出現(xiàn)如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，心、肺、腎、周圍神經(jīng)及眼等病變。
2．2 實(shí)驗(yàn)室檢查活動(dòng)期的患者，類風(fēng)濕因子效價(jià)在180以上，陽性率達(dá)80％。血沉加快，C－反應(yīng)蛋白濃度增高，陽性率達(dá)70％－80％。血清免疫球蛋白升高，尤其是IgG升高明顯，補(bǔ)體C3升商。多數(shù)活動(dòng)期的患者有輕度或中度貧血。此外，抗環(huán)瓜胺酸肽抗體、抗角質(zhì)蛋白抗體等有助于早期診斷。
2．3 X線檢查 一般都查手部、腕關(guān)節(jié)及足部關(guān)節(jié)，有時(shí)足部關(guān)節(jié)臨床表現(xiàn)不明顯，但X射線B見骨破壞。早期患者，除軟組織腫脹和關(guān)節(jié)滲液，很少見到其他異常。幾個(gè)月后可見關(guān)節(jié)附近骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)軟骨破壞，關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)面不規(guī)則。晚期骨質(zhì)破壞增多，關(guān)節(jié)間隙狹窄，關(guān)節(jié)半脫位改變。
2．4 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)晨僵至少少1h，持續(xù)6周以上。(2)3個(gè)或3個(gè)以上關(guān)節(jié)腫脹持續(xù)至少六周以上。(3)腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)腫脹6周以上。(4)對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫脹。(5)皮下類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。(6)類風(fēng)濕因子陽性，RF效。價(jià)180以上。(7)手指關(guān)節(jié)X射線變化證實(shí)。
3 中西醫(yī)結(jié)合治療
3．1 辨證論治效法仲景功求運(yùn)用經(jīng)方風(fēng)濕在表，阻滯經(jīng)絡(luò)，關(guān)節(jié)疼痛，頭甚疼痛，伴惡寒發(fā)熱，咳嗽舌淡，脈浮，依照“病者一身盡疼，發(fā)熱，日晡所劇者，名風(fēng)濕，可與麻黃杏仁薏苡甘草湯。”辨治。肺脾氣虛，衛(wèi)外不固，風(fēng)濕痹阻經(jīng)絡(luò)。關(guān)節(jié)疼痛，汗出惡風(fēng)，小便不利，肢體浮腫，氣短乏力，舌淡苔白，脈浮。依照“風(fēng)濕，脈浮，身重，汗出惡風(fēng)者，防己黃芪湯主之”辨證。寒濕痹阻陽郁不伸，關(guān)節(jié)劇痛，不可屈伸，甚至強(qiáng)直拘急，遇寒加重，陰雨天氣加重，舌質(zhì)黯，苔白，脈弦緊，依照“濕家身煩疼，可與麻黃加術(shù)湯發(fā)其汗為宜，慎不可以火攻之”辨治，或依照“病歷節(jié)，不可屈伸，疼痛，烏頭湯主之”辨治。氣血不足，營衛(wèi)虛弱，風(fēng)寒之邪乘虛入侵經(jīng)絡(luò)，肢節(jié)疼痛，膚肌麻木不仁或汗出惡風(fēng)，舌淡苔白，脈微澀而緊，依照“血痹陰陽俱微，寸口關(guān)上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風(fēng)痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”辨治。血虛脈道失充，寒凝血脈滯澀，諸關(guān)節(jié)疼痛，手足厥冷。舌淡苔自，脈沉細(xì)，依照“手足厥寒、脈細(xì)欲絕者，當(dāng)歸四逆湯主之”辨治。肝腎不足，寒濕著于筋骨，關(guān)節(jié)冷痛，晝輕夜重，屈伸不利，腰膝酸軟無力，足跟痛，自汗短氣，小便不利，面色(白光)白，舌淡胖；苔白滑，脈沉。依照“風(fēng)濕相搏，骨節(jié)疼煩，掣痛，不得屈伸，近之則痛劇，汗出短氣，小便不利，惡風(fēng)不欲去衣，或身微腫者，甘草附子湯主之”辨治。脾陽不運(yùn)，內(nèi)濕自生，內(nèi)外合邪，濕流關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)疼痛腫脹，小便不利，大便稀薄，食欲不佳，舌淡胖，脈細(xì)弱。依照“太陽病。關(guān)節(jié)疼痛而煩，脈沉而細(xì)者，此名濕痹。濕痹之候，其人小便不利，大便反快，但當(dāng)利其小便”辨治。用參苓白術(shù)散合五苓
散加減。虛實(shí)互見，寒熱錯(cuò)雜，關(guān)節(jié)腫大，功能障礙，形體消瘦，頭暈心悸，短氣乏力，惡心嘔吐，脈細(xì)弱。依照“諸肢節(jié)疼痛，身體魁贏，腳腫如脫，頭眩短氣，溫溫欲吐者，桂枝芍藥知母湯主之’辨治。此外，風(fēng)濕熱痹，關(guān)節(jié)腫痛，局部灼熱發(fā)紅，或兼發(fā)熱，口渴，小便短赤，舌紅苔黃膩，脈濡數(shù)，可用四妙丸或白虎加蒼術(shù)湯加減，消熱利濕，祛風(fēng)通絡(luò)。痰瘀互結(jié)，關(guān)節(jié)腫痛且變形，活動(dòng)時(shí)痛，屈伸受限，肌肉剌痛，痛處不移，舌黯紅，有瘀斑，脈弦澀。可用身痛逐瘀湯活血消瘀，祛痰除脹。痰麝互結(jié)，氣血兩虧，關(guān)節(jié)疼痛，腫脹變形，活動(dòng)不利，面色咣白，心悸氣短，神疲倦怠，舌淡紅，苔白，脈沉細(xì)?？捎卯?dāng)歸拈痛湯益氣帶血，化瘀祛痰，通經(jīng)活絡(luò)。肝腎不足，氣血兩虧，風(fēng)寒濕邪侵襲日久，稽留筋骨。形體消瘦，關(guān)節(jié)變形，肌肉萎縮，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，心悸氣短，脈細(xì)弱，可用獨(dú)活寄生湯益肝腎，補(bǔ)氣血，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕。
總之，根據(jù)本病本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)來雜的病機(jī)特點(diǎn)，早期、中期以祛邪實(shí)為主。分別運(yùn)用疏散風(fēng)寒，清熱利濕，行氣活血等治法。晚期，邪實(shí)正虛并見，治本和治標(biāo)兼顧，扶正祛邪，分別選用調(diào)補(bǔ)肝腎，益氣活血，健脾除痰等治法。扶正方面要顧護(hù)陽氣，祛邪方面始終不忘祛濕。
3．2 西醫(yī)藥物治療“治本”為主兼“治標(biāo)”急則“標(biāo)本兼治”治療愿則(1)抗炎止痛，減輕癥狀。(2)控制和減輕病情活動(dòng)，防止或減少骨關(guān)節(jié)破壞。(3)最大限度保持關(guān)節(jié)功能。(4)盡量維持病人正常生活和勞動(dòng)能力。
一線藥物即非甾體類消炎止痛藥，此類藥物對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎只能暫時(shí)緩解疼痛癥狀，并不能改變病情的進(jìn)展。因此不長期服用。主張個(gè)體化治療，常選用酉樂葆、尼美舒利、消炎痛。
二線藥物包括緩解病情的抗風(fēng)濕藥及免疫抑制劑。此類藥物對(duì)關(guān)節(jié)疼痛及晨僵有明顯改善，使血沉、類風(fēng)濕因子、C－反應(yīng)蛋白下降。美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2002新修訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南，指出任何確診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者，如果具有進(jìn)行性關(guān)節(jié)疼痛，明顯晨僵、疲勞、活動(dòng)性滑膜炎，血沉和C－反應(yīng)蛋白水平持續(xù)升高，或影像學(xué)證實(shí)有骨關(guān)節(jié)破壞，不論使用非甾體類抗炎藥是否能充分緩解癥狀，都應(yīng)在3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用緩解病情的抗風(fēng)濕藥。包括羥氯喹、來氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺毗啶，及腫瘤壞死因子拮抗劑。中藥制劑，火把花根片具有較好的抗風(fēng)濕及免疫抑制作用。
三線藥物，腎上腺皮質(zhì)激素，此類藥能迅速消除關(guān)節(jié)腫張、疼痛，長期服用副作用多，需慎用。嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎用其他藥物治療無效可選用，常用甲強(qiáng)龍。
關(guān)鍵詞：中風(fēng)；方劑；配伍；數(shù)據(jù)挖掘；雙向聚類；聚類分析；知識(shí)發(fā)現(xiàn)
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2013.11.007
中圖分類號(hào)：R2-05；R277.733 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2013）11-0016-04
醫(yī)學(xué)信息量的不斷增長催生了一項(xiàng)目前在醫(yī)學(xué)信息學(xué)領(lǐng)域的活躍分支——醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)挖掘/知識(shí)發(fā)現(xiàn)。在該領(lǐng)域中，聚類方法是一項(xiàng)核心技術(shù)，是探索性數(shù)據(jù)分析和模式發(fā)現(xiàn)的一種重要手段[1]。聚類分析是一個(gè)將數(shù)據(jù)集劃分為若干類的過程，其結(jié)果是使得同一類內(nèi)的對(duì)象具有較高的相似度，而不同類中的對(duì)象是不相似的[2]。在統(tǒng)計(jì)分析和模式識(shí)別領(lǐng)域，聚類已被廣泛研究，提出了大量的理論和方法，并取得了豐碩的研究成果[3]。
基金項(xiàng)目：遼寧省教育廳科研課題（L2012345）
雙向聚類（biclustering）源于Hartigan[4]提出的同時(shí)聚類算法，是一種對(duì)數(shù)據(jù)矩陣中的實(shí)例和變量同時(shí)進(jìn)行聚類的新型數(shù)據(jù)分析方法，可同時(shí)使用對(duì)象及其屬性來提取它們的聯(lián)合信息，對(duì)稀疏和高維矩陣尤其有效，在應(yīng)用上具有很多優(yōu)勢(shì)[5]。該方法在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的首次應(yīng)用見于基因表達(dá)譜的分析，隨后在微陣列和生物信息學(xué)中得到廣泛應(yīng)用[6-8]。而將雙向聚類方法應(yīng)用于中醫(yī)信息分析則剛剛起步，相關(guān)研究較少，筆者以中風(fēng)病中醫(yī)治療組方配伍規(guī)律知識(shí)發(fā)現(xiàn)為例，對(duì)該領(lǐng)域內(nèi)方-藥兩方面數(shù)據(jù)進(jìn)行雙向聚類，在對(duì)復(fù)方聚類的同時(shí)反映其配伍信息，以揭示其組方配伍規(guī)律。
1 資料與方法
1.1 數(shù)據(jù)來源
源數(shù)據(jù)采自中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所開發(fā)的《中國方劑數(shù)據(jù)庫》和《方劑現(xiàn)代應(yīng)用數(shù)據(jù)庫》。預(yù)處理采用BICOMB（http：///m/user_content.aspx？ id=300020），雙向聚類分析采用gCluto（http：//glaros.dtc. umn.edu/gkhome/cluto/gcluto/overview）。
1.2 數(shù)據(jù)采集
登錄中醫(yī)藥在線（）多庫融合平臺(tái)，檢索策略為“主治=中風(fēng)”，年代不限，命中記錄情況為《中國方劑數(shù)據(jù)庫》中1758條、《方劑現(xiàn)代應(yīng)用數(shù)據(jù)庫》中91條。套錄后轉(zhuǎn)換為文本格式的待處理源數(shù)據(jù)。
1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理
納入資料標(biāo)準(zhǔn)：主治病證中明確出現(xiàn)針對(duì)中風(fēng)、半身不遂、偏枯、神識(shí)昏蒙、言語蹇澀、口眼歪斜及其同義詞或近義詞等主癥，或與已知的中風(fēng)病因病機(jī)符合的方劑。排除資料標(biāo)準(zhǔn)：所治癥狀可明確為其他因素所引起偏枯、偏癱等，無主癥或主癥不符合，以及屬于治療外感表證和類中風(fēng)的中風(fēng)方劑。
經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)過濾及整理后，共得到有效記錄648條。首先對(duì)文本進(jìn)行處理得到方名和藥物組成兩項(xiàng)信息，再對(duì)部分藥名后不相關(guān)信息進(jìn)行清洗，最后對(duì)藥名進(jìn)行規(guī)范和統(tǒng)一。本文涉及的中藥異名，主要參考《中藥學(xué)》[9]及《中藥大辭典》[10]進(jìn)行規(guī)范處理。
1.4 信息抽取
使用BICOMB的提取功能[11]進(jìn)行方名和藥名的識(shí)別和抽取。通過頻次分析，初步歸納出不同藥物在診療中使用情況。為確定核心藥頻次閾值，使用Donohue[12]根據(jù)齊普夫定律推導(dǎo)出的高頻低頻詞界分公式進(jìn)行計(jì)算。
其中，I1為詞頻為1的詞個(gè)數(shù)，T為高頻詞中的最低頻次數(shù)。再使用BICOMB系統(tǒng)的進(jìn)行藥方和藥名統(tǒng)計(jì)，構(gòu)建“方-藥”向量矩陣，矩陣的行為高頻藥名，列為相關(guān)方號(hào)。
1.5 雙向聚類
采用gCluto對(duì)上述矩陣的行和列同時(shí)聚類。將之前導(dǎo)出的高頻矩陣導(dǎo)入gCluto中，聚類算法采用重復(fù)二分法（repeated bisection），類數(shù)量設(shè)置先后測(cè)試了從10（默認(rèn)）到2，本著ISim（表示類間的緊密程度）盡量高而Esim（表示類間的離散程度）盡量低的原則，經(jīng)對(duì)比發(fā)現(xiàn)4類效能最佳。相似性函數(shù)（similarity function）采用相關(guān)系數(shù)。判別函數(shù)（criterion function）采用I2。
聚類結(jié)果的類內(nèi)和類間特征以描述度和區(qū)分度屬性表示。根據(jù)各類對(duì)象中描述度（descriptive）較高同時(shí)區(qū)分度（descriminating）較低的原則來篩選效能最佳的各類代表方，作為方證對(duì)應(yīng)判別的主要依據(jù)。
2 結(jié)果
2.1 預(yù)處理結(jié)果
預(yù)處理后得到有效記錄648條，如：NO.1[方名]化風(fēng)丹。[藥物組成]白附子，天麻，羌活，防風(fēng)，撫芎，人參，陳皮，石菖蒲，荊芥，甘草。NO.2[方名]化風(fēng)丹。[藥物組成]白附子，天麻，防風(fēng)，荊芥，羌活，獨(dú)活，人參，細(xì)辛，川芎，木香。NO.3[方名]化滯丸。[藥物組成]荊三棱，蓬莪術(shù)，桔梗，大黃，陳皮，半夏，白術(shù)，旋覆花，鱉甲，葶藶子，紫蘇葉，木香，沉香，麥芽，檳榔，舶上茴香，硼砂。
2.2 統(tǒng)計(jì)結(jié)果
Cluster 0類：191號(hào)方-龍珠丹（描述度2.3%）：[藥物組成]川烏，虎骨，牛膝，敗龜，全蝎，白芷，附子，楓香脂，躑躅花，獨(dú)活，藿香葉，僵蠶，麻黃，當(dāng)歸，白花蛇，地龍，萆薢，金毛狗脊，天麻，川芎，凌霄花，犀角，沒藥，朱砂，牛黃，麝香，乳香，龍腦。
Cluster 1類：567號(hào)方-再造丸（描述度7.8%）：[藥物組成]蘄蛇肉，全蝎，地龍，僵蠶，穿山甲，豹骨，麝香，水牛角濃縮粉，牛黃，龜甲，朱砂，天麻，防風(fēng)，羌活，白芷，川芎，葛根，麻黃，肉桂，細(xì)辛，附子，油松節(jié)，桑寄生，骨碎補(bǔ)，威靈仙，萆薢，當(dāng)歸，赤芍，片姜黃，血竭，三七，乳香，沒藥，人參，黃芪，白術(shù)，茯苓，甘草，天竺黃，制何首烏，熟地黃，玄參，黃連，大黃，化橘紅，青皮，沉香，檀香，廣藿香，母丁香，冰片，烏藥，豆蔻，草豆蔻，香附，兩頭尖，建曲，紅曲。
Cluster 2類：341號(hào)方-獨(dú)活湯（描述度5.8%）：[藥物組成]獨(dú)活，芍藥，遠(yuǎn)志，薏苡仁，甘草，麻黃，丹參，陳皮，熟地黃，桂枝，，人參，防風(fēng)，茯神，山萸肉，天門冬，厚樸，牛膝，五加皮，羚羊角，麥冬，山芋，白術(shù)，秦艽，黃芪，川芎，附子，石膏，升麻，防己，地骨皮，石斛。
Cluster 3類：207號(hào)方-奪命還真丹（描述度3.0%）：[藥物組成]天麻，人參，木香，白術(shù)，菟絲子，藁本，獨(dú)活，川芎，僵蠶，黃芩，全蝎，半夏，熟地黃，蔓荊子，甘草，桂枝，生地黃，地骨皮，薄荷，黃連，，防風(fēng)，茴香，知母，杜仲，茯苓，柴胡，桔梗，陳皮，枳殼，石膏，當(dāng)歸，羌活，白芍，麻黃，細(xì)辛，蛤蚧，金箔。
gCluto生成的可視化矩陣中，水平方向?yàn)楦哳l藥物聚類，垂直方向?yàn)檫@些藥物的方聚類。方藥矩陣中的四類樹結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)生成的山峰圖見圖2。
3 討論
3.1 方藥對(duì)應(yīng)判別
將高描述度代表方和該類結(jié)果中的高區(qū)分度方進(jìn)行藥物組配比對(duì)，并結(jié)合可視化矩陣的類內(nèi)藥物聚類樹結(jié)構(gòu)分布，挖掘該類方中的核心藥/藥組，最后查閱文獻(xiàn)進(jìn)行方解和功效分析，梳理出方藥證治規(guī)律。
以Cluster 0為例，將191號(hào)方-龍珠丹與類內(nèi)區(qū)分度最高的341號(hào)方-獨(dú)活湯進(jìn)行組配比對(duì)，得到獨(dú)活、牛膝、麻黃等藥物為非該類代表藥，排除在外。方解如下。
191號(hào)方-龍珠丹出自《楊氏家藏方》卷一，316號(hào)方-金汞靈丹出自《續(xù)易簡(jiǎn)》卷四，此二方都有祛風(fēng)化痰、活絡(luò)通經(jīng)、開竅止痙的功效，主治風(fēng)中經(jīng)絡(luò)，口眼斜。主要成分有犀角、牛黃、麝香、朱砂等，該配伍應(yīng)用的代表方為安宮牛黃丸。方中牛黃、麝香為主藥。牛黃味苦甘，性涼，氣味芳香，具有清心豁痰、開竅、涼肝、熄風(fēng)解毒的功效；麝香辛散溫通，為開竅之首藥，與牛黃配合突出了清熱解毒、芳香開竅的特點(diǎn)。藥性上，牛黃與麝香一溫一涼、相反相成。朱砂鎮(zhèn)靜安神通心竅，龍腦芳香開竅，能化痰墮痰，輔佐主藥加強(qiáng)鎮(zhèn)心、定驚、安神的作用。
同類內(nèi)描述度次之的316號(hào)方由牽正散加味轉(zhuǎn)化而來，其主要成分為白附子、僵蠶、全蝎等。主要針對(duì)風(fēng)痰阻絡(luò)、經(jīng)隧不利之證，祛風(fēng)化痰、通絡(luò)止痙。方中白附子辛甘而熱，功能祛風(fēng)化痰，為君藥；全蝎、僵蠶有祛風(fēng)搜風(fēng)、通絡(luò)止痙之功，其中全蝎長于通絡(luò)止痙，僵蠶優(yōu)于化痰驅(qū)絡(luò)中之風(fēng)，共為臣藥。三藥合用，藥少力專，使風(fēng)除痰消，經(jīng)絡(luò)通暢，則病證可愈。
其余方也都側(cè)重于祛風(fēng)化痰通絡(luò)，共同點(diǎn)為都重用牛黃、麝香、龍腦、白附子、僵蠶、全蝎等祛風(fēng)化痰、開竅通絡(luò)的藥物。該類方藥適用于痰熱腑實(shí)、風(fēng)痰上擾證，體現(xiàn)了清熱化痰、熄風(fēng)開竅、急下通腑的治法治則。痰熱腑實(shí)、風(fēng)痰上擾證為本虛標(biāo)實(shí)、上盛下虛之證，雖有本虛之證，但以風(fēng)、痰、火等標(biāo)實(shí)之候?yàn)橹鳌４藭r(shí)邪盛，證偏實(shí)，按急則治其標(biāo)的原則，當(dāng)治以熄風(fēng)化痰通絡(luò)、清熱通腑之法，速去其邪。
其余類別均可按此法進(jìn)行比對(duì)分析。
3.2 證治配伍規(guī)律
①外風(fēng)初中經(jīng)絡(luò)證：治法治則為祛風(fēng)扶正、活血通絡(luò)，標(biāo)本兼顧。組方以祛風(fēng)通絡(luò)、辛溫發(fā)散藥為主，配伍養(yǎng)血調(diào)血活血益氣藥。代表方為奪命還真丹、保命延壽燒酒方、大秦艽湯。常用藥對(duì)為：半夏+陳皮、羌活+防風(fēng)、蒼術(shù)+白芷、當(dāng)歸+川芎等。②痰熱腑實(shí)風(fēng)痰上擾證：治法治則為清熱化痰、熄風(fēng)開竅、急下通腑。組方以側(cè)重祛風(fēng)化痰通絡(luò)。代表方為龍珠丹、金汞靈丹、安宮牛黃丸。核心藥/藥組為：朱砂+麝香+牛黃、僵蠶+全蝎+白附子等。③氣虛血瘀證：治法治則為益氣活血。組方側(cè)重用補(bǔ)氣藥，并伍以活血化瘀藥。代表方為再造丸、神效活絡(luò)丸、大活絡(luò)丹。核心藥對(duì)為：大黃+黃連、熟地黃+肉桂等。④肝腎虧損，陰虛風(fēng)動(dòng)證：治法治則為滋補(bǔ)肝腎、熄風(fēng)潛陽。組方重用牛膝、杜仲等補(bǔ)益肝腎藥，輔以丹參等益氣養(yǎng)血藥，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本同治。代表方為獨(dú)活湯、茯苓浸酒。核心藥對(duì)為：附子+干姜、遠(yuǎn)志+石菖蒲、牛膝+杜仲等。
結(jié)果表明該方法可成功抽取中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫中的方藥信息、結(jié)合不同證型配伍用藥特點(diǎn)探索方劑制方要素，梳理出中醫(yī)中風(fēng)病方藥證治規(guī)律。
4 結(jié)語
目前，中醫(yī)藥信息處理與分析中的數(shù)據(jù)挖掘方法種類繁多，本研究試用雙向聚類方法探索疾病最為廣泛有效的治療方法和組方用藥規(guī)律，從多維角度分析了中風(fēng)病中醫(yī)方藥間的聚類關(guān)系，總結(jié)出針對(duì)4類證型的中風(fēng)證治規(guī)律，是中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域的一次新的嘗試，希望對(duì)后續(xù)研究起到拋磚引玉的作用，并預(yù)期為方劑配伍理論研究、藥性理論研究、中醫(yī)臨床用藥研究提供新方法和現(xiàn)代技術(shù)手段。
參考文獻(xiàn)：
[1] 劉春鶴，趙玉虹，張相蘇.試以雙向聚類法分析肩周炎治療熱點(diǎn)研究[J].中國科技信息，2012（19）：107-108.
[2] 崔雷.醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)挖掘[M].北京：高等教育出版社，2006：56-68.
[3] 趙恒.數(shù)據(jù)挖掘中聚類若干問題研究[D].西安：西安電子科技大學(xué)，2005.
[4] Hartigan JA. Direct clustering of a data matrix[J]. Journal of the American Statistical Association，1972，67（337）：123-129.
[5] Banerjee A， Dhillon IS， Ghosh J， et al. A generalized maximum entropy approach to bregman co-clustering and matrix approximation[J]. Journal of Machine Learning Research，2007，8：1919-1986.
[6] Kluger Y， Basil R， Chang JT， et al. Spectral biclustering of microarray data：Coclustering of genes and conditions[J]. Genome Research，2003，13（4）：703-716.
[7] Cho H， Dhillon IS， Guan Y， et al. Minimum sum squared residue based coclustering of gene expression data[C]∥Proceedings of the 4th S/AM International Conference on Data Mining（SDM’04）.2004：114-125.
[8] Cho H， Dhillon IS. Co-clustering of human cancer microarrays using minimum sum-squared residue co-clustering[J].IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics，2008， 5（3）：385-400.
[9] 高學(xué)敏.中藥學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007.
[10] 南京中醫(yī)藥大學(xué).中藥大辭典[M].2版.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社， 2006.
[11] 崔雷，劉偉，閆雷.文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中書目信息共現(xiàn)挖掘系統(tǒng)的開發(fā)[J].現(xiàn)代圖書情報(bào)技術(shù)，2008，24（8）：70-75.
【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）;，基因治療;，載體
[關(guān)鍵詞]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）; 基因治療; 載體
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）， 是一種病因尚不清楚的慢性全身免疫性炎癥疾病， 其發(fā)病機(jī)制也不完全明了。常規(guī)的藥物治療及外科手術(shù)治療等均不十分理想， 尚缺乏有效的治療手段。最近研究表明， 基因治療顯示出了較好的前景?；蛑委熓菍⒄；蚧蛴兄委熥饔玫幕蛲ㄟ^一定方式導(dǎo)入靶細(xì)胞以糾正基因的缺陷而發(fā)揮治療作用， 從而達(dá)到治療目的的生物醫(yī)學(xué)高技術(shù)?；蛑委熤斜磉_(dá)載體的構(gòu)建是治療成功與否的關(guān)鍵， 理想的載體應(yīng)該是滴度高、 能轉(zhuǎn)染大量的細(xì)胞， 制備方便且重復(fù)性好， 能定向進(jìn)入目的細(xì)胞并整合到宿主染色體特異定位點(diǎn)， 能以附加體的形式穩(wěn)定存在， 轉(zhuǎn)錄單元有可調(diào)控的操縱元件， 以及不含能激發(fā)免疫應(yīng)答的組分。目前， 在RA的基因治療中使用的載體系統(tǒng)主要有病毒載體系統(tǒng)和非病毒載體系統(tǒng)。
1 病毒載體系統(tǒng)
病毒載體是指以病毒為基礎(chǔ)的基因載體， 是對(duì)病毒基因組進(jìn)行操作和改造， 使之能攜帶外源基因和相關(guān)基因元件， 并被包裝成病毒顆粒， 而構(gòu)建的基因?qū)胂到y(tǒng)。目前在RA的治療中主要有下列幾種類型病毒載體:
1.1 反轉(zhuǎn)錄病毒載體 反轉(zhuǎn)錄病毒屬于正鏈RNA病毒， 是最先被改造且應(yīng)用最為廣泛（>50%）的基因治療載體。其基因組大約為10 kb， 含有3個(gè)最重要的基因: 即gag（編碼核心蛋白）、 pol（編碼反轉(zhuǎn)錄酶）和env（編碼病毒外膜蛋白）。基因排列的順序是5′gagpolenv3′， 兩端存在長末端重復(fù)區(qū)（LTRS）用于介導(dǎo)病毒的整合， env基因中含有病毒包裝所必需的序列。反轉(zhuǎn)錄病毒載體具有轉(zhuǎn)染率高， 可穩(wěn)定整合表達(dá)、 宿主范圍廣泛及對(duì)宿主的毒性小等優(yōu)點(diǎn)， 在RA的基因治療中， 以反轉(zhuǎn)錄病毒作為載體已取得很好的治療效果。用編碼MT1MMP反義RNA的重組反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染RA患者的滑膜成纖維細(xì)胞60 d后進(jìn)行定量PCR、 Western blot和免疫組化染色檢測(cè)得MT1MMP反義mRNA是對(duì)照組的15倍， 其蛋白的水平大大降低， 關(guān)節(jié)軟骨的損傷和炎癥也有很大的減輕[1]。用構(gòu)建的能分解成纖維細(xì)胞中組織蛋白酶L(cathepsin L， CL)mRNA的核酶RzCL533和RzCL790的重組反轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)染RA患者的成纖維樣滑膜細(xì)胞[2]， 與對(duì)照組相比較CL mRNA分別降低到44%和20%， CL蛋白的水平從16.0 μg/L分別降到4.1和8.2 μg/L， 并明顯地減少了軟骨的破壞， 關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)受到很大抑制。其不足的是， 逆轉(zhuǎn)錄病毒只能轉(zhuǎn)染處于分裂增殖期的細(xì)胞， 其與受染細(xì)胞的整合具有隨機(jī)性， 有潛在的危險(xiǎn)性， 因此， 若要將其安全應(yīng)用于人體， 還需進(jìn)一步改造。
1.2 慢病毒（Ientivirus）載體 慢病毒是一類免疫缺陷性病毒， 由于其可引起慢性轉(zhuǎn)染而得名， 屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒家族的成員。慢病毒載體與逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的主要區(qū)別在于，
前者既能轉(zhuǎn)染分裂的細(xì)胞， 也能轉(zhuǎn)染非分裂的細(xì)胞， 可用于神經(jīng)細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞、 造血干細(xì)胞、 肌肉細(xì)胞和肝細(xì)胞等[3]。但慢病毒不能轉(zhuǎn)染G0 期細(xì)胞， 這是由于在G0 期細(xì)胞中慢病毒不能進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄過程[4]。將能表達(dá)鼠血管他?。╝ngiostatin）的人類免疫缺陷病毒載體（HIVvector）注入RA鼠的右側(cè)膝關(guān)節(jié)[5]， 與對(duì)照組相比較該鼠此關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的增生和血管翳的形成明顯被抑制。經(jīng)過改造的含有TNFα基因的有蹄類貓免疫缺陷病毒(FIV)載體也能高效轉(zhuǎn)染SCID鼠膝關(guān)節(jié)原代滑膜細(xì)胞[6]。免疫缺陷病毒載體是基因治療的一種有效載體， 但仍存在不少問題: 如需要獲得產(chǎn)生高滴度和連續(xù)的載體細(xì)胞系， 制備重構(gòu)高轉(zhuǎn)化率和高整合率的載體等。
1.3 腺病毒載體 腺病毒是無包膜的線性雙鏈DNA病毒， 其基因組長約36 kb， 含有早期轉(zhuǎn)錄區(qū)（E1、 E2、 E3、 E4）和晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)（L1、 L2、 L3、 L4、 L5）。E1基因位于基因組的1.0～1.6基因圖距單位（Mu）， 為病毒復(fù)制的必須區(qū)， 缺失E1基因的腺病毒為復(fù)制缺陷的腺病毒載體。E3區(qū)位于基因組78～86 Mu， 是病毒復(fù)制的非必須區(qū)， 可作為外源基因的插入?yún)^(qū)。腺病毒載體通常缺失E1和E3區(qū)域。作為基因治療的載體， 腺病毒載體具有以下顯著優(yōu)點(diǎn): （1）基因組大， 可插入大片段的外源基因（至多可達(dá)35 kb）; （2）可高效地轉(zhuǎn)染不同類型的人組織細(xì)胞（體外實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)染效率通常接近100%）;（3）可轉(zhuǎn)染非分裂的細(xì)胞; （4）在細(xì)胞培養(yǎng)物中有高滴度的重組病毒產(chǎn)量（＞1014/L）; （5）進(jìn)入細(xì)胞后并不整合到宿主細(xì)胞的基因組中， 僅瞬間表達(dá)， 因而安全性較高， 由于腺病毒載體具有上述優(yōu)點(diǎn)， 故在RA的基因治療中被廣泛應(yīng)用。將能表達(dá)凝血酶敏感素1（TSP1）的腺病毒載體(AdTSP1)的鼠關(guān)節(jié)內(nèi)注射膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)模型[7]， 與對(duì)照組相比較， 其CIA的嚴(yán)重程度降低， 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）生成量減少， TSP1和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）的生成量增加， 滑膜腫脹得到抑制， CIA可得到很大的改善。用復(fù)制缺陷性編碼ras顯性負(fù)性突變體基因的重組腺病毒(AxRasDN)轉(zhuǎn)染RA患者的滑膜細(xì)胞和原代成纖維樣細(xì)胞后， 檢測(cè)結(jié)果表明AxRasDN可顯著減少滑膜成纖維細(xì)胞的增生， 在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平均可抑制成纖維樣細(xì)胞分泌的IL1誘導(dǎo)的IL6生成， 使關(guān)節(jié)炎癥得到明顯改善[8]。能表達(dá)IL13的腺病毒載體在RA模型中降低促炎性細(xì)胞因子的生成， 足腫脹體積減少， 骨損傷減弱， 單核細(xì)胞、 淋巴細(xì)胞和多形核細(xì)胞數(shù)量等關(guān)節(jié)炎癥的指標(biāo)明顯下降， 炎癥得到明顯改善; 而腺病毒由于其基因組復(fù)雜， 難以構(gòu)建包裝細(xì)胞系因而使之應(yīng)用受到一定的限制。
1.4 腺相關(guān)病毒載體 腺相關(guān)病毒（adenoassociated virus， AAV）是一種缺陷型非病原性人類細(xì)小病毒， 是目前發(fā)現(xiàn)的最小、 結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的DNA病毒， 含有1條線狀單鏈DNA， 其復(fù)制依賴于輔助病毒（腺病毒或單純皰疹病毒）， 可轉(zhuǎn)染分裂期及靜止期的細(xì)胞。AAV載體雖然存在著不能插入較大的外源基因（
1.5 皰疹病毒載體 1型單純皰疹病毒（HSV1）屬于人嗜神經(jīng)病毒， 可在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)建立潛伏轉(zhuǎn)染。HSV1可被改造成兩類載體: 一是擴(kuò)增子（amplicon）載體， 即僅把HSV1的復(fù)制起點(diǎn)和包裝信號(hào)序列插入到細(xì)菌的質(zhì)粒中。當(dāng)其轉(zhuǎn)染至包裝細(xì)胞后， 用HSV1輔助病毒超轉(zhuǎn)染， 便可獲得含有擴(kuò)增子的假病毒。另一類為重組的HSV1， 即刪除了與復(fù)制相關(guān)的非必需基因， 以減少其對(duì)細(xì)胞的毒性， 可用于在宿主神經(jīng)元細(xì)胞中長期表達(dá)外源性治療基因。但如果宿主的神經(jīng)元細(xì)胞中已潛伏了野生型HSV， 就很可能重新激活病毒而進(jìn)入裂解期。松鼠猴皰疹病毒（squirrel herpes virus， SHV）是皰疹病毒家族中的一員， 為雙連DNA分子結(jié)構(gòu)， 比較容易轉(zhuǎn)染哺乳動(dòng)物的細(xì)胞。SHV 載體是第一個(gè)被應(yīng)用的基因治療載體。體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)均證明SHV 載體攜帶的目的基因可在靶組織中長期持續(xù)表達(dá)。用編碼可誘導(dǎo)抗炎性細(xì)胞因子生成基因的重組SHV 載體轉(zhuǎn)染RA大鼠成纖維滑膜細(xì)胞， 可檢測(cè)到IL10的生成較對(duì)照組明顯升高， IL1β誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP3）的生成量較對(duì)照組明顯下降， RA炎癥得到明顯改善[10]。
2 基因轉(zhuǎn)移的方法
雖然病毒載體作為基因傳遞的工具已廣泛采用， 但病毒性載體仍存在著不少的局限性: 如均可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生某種程度的免疫反應(yīng)， 具有插入突變致瘤、 致毒的風(fēng)險(xiǎn)， 載體的容量有限， 制備滴度不高等。而非病毒載體則具有無傳染性、 不限制載體容量， 可大量制備等優(yōu)點(diǎn)而受到親睞。目前在RA的基因治療中應(yīng)用的非病毒載體主要是質(zhì)粒DNA， 也可以是無載體的核酸， 如反義寡核苷酸、 核酶及siRNA等。而非病毒載體系統(tǒng)的研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)更多地放在了對(duì)其導(dǎo)入系統(tǒng)的組成和工藝方法的探索和發(fā)展上。質(zhì)粒DNA進(jìn)入靶組織的方法主要有以下幾種:
2.1 電轉(zhuǎn)移法 體內(nèi)電轉(zhuǎn)移是適用于向各種組織和器官轉(zhuǎn)運(yùn)基因的一種物理方法， 也是最常用的一種非病毒載體轉(zhuǎn)移基因的方法。電轉(zhuǎn)移的效率和細(xì)胞通透性高度相關(guān)。體內(nèi)電轉(zhuǎn)移已成為人們研究的焦點(diǎn)， 不僅是因?yàn)槠涫亲钣行У姆遣《净蜣D(zhuǎn)移技術(shù)， 而且成本低、 最易實(shí)現(xiàn)、 安全性高， 其效率還可通過改善靶組織的生物擾動(dòng)性、 質(zhì)粒DNA的結(jié)構(gòu)和編碼蛋白的設(shè)計(jì)來提高[11]。用這種方法把質(zhì)粒編碼的3種人TNFα的可溶性受體（單體hTNFRIs型、 嵌合體hTNFRIs/mIgG1和hTNFRIs二聚體型[12]）轉(zhuǎn)移進(jìn)CIA鼠模型， 其蛋白表達(dá)可持續(xù)6個(gè)月， 炎癥表現(xiàn)和組織學(xué)特征都得到明顯改善， 表明電轉(zhuǎn)移是一種有效的轉(zhuǎn)運(yùn)抑炎性細(xì)胞因子或抗炎性細(xì)胞因子基因的方法。
2.2 基因槍直接注射法 基因槍是一種專門用于基因轉(zhuǎn)移的高壓槍， 可以把平均直徑約為4 μm的鎢等金屬粒子射入細(xì)胞中， 若將目的DNA附著在金屬粒子表面， 就可以實(shí)現(xiàn)基因的直接轉(zhuǎn)移。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是可用細(xì)胞或組織直接操作， 給基因轉(zhuǎn)移提供了便利。據(jù)報(bào)道， 用基因槍向CIA鼠模型直接注射能表達(dá)IL4的質(zhì)粒[13]， 可使該鼠炎癥的發(fā)病率和嚴(yán)重程度明顯下降。
2.3 脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染法 脂質(zhì)體特別是陽離子脂質(zhì)體作為一種基因轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)已得到廣泛應(yīng)用， 與其他非病毒基因轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)一樣， 其具有生產(chǎn)簡(jiǎn)便、 毒性低及無轉(zhuǎn)染危險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)。脂質(zhì)體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染技術(shù)已被廣泛用于將外源基因?qū)氩溉閯?dòng)物細(xì)胞的研究。能表達(dá)抗炎性細(xì)胞因子（如IL10）的重組質(zhì)粒， 用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的原代滑膜細(xì)胞， 表達(dá)的IL10 mRNA和蛋白水平都比對(duì)照組有很大提高。把構(gòu)建的含有IL18基因的真核表達(dá)載體（PsecTag2BL18PE38）用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染RA小鼠的原代軟骨細(xì)胞后[14]， 用熒光免疫細(xì)胞化學(xué)染色方法鑒定表明與對(duì)照組相比較IL18在軟骨細(xì)胞中可成功表達(dá)。但脂質(zhì)體/DNA復(fù)合物與病毒載體相比較其在體內(nèi)轉(zhuǎn)基因的效率低， 因?yàn)橹|(zhì)體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因有賴于受染細(xì)胞的分裂增殖活性， 而即是在生長旺盛的肺癌組織中處于分裂期的瘤細(xì)胞也少于20%。
2.4 人工酵母染色體法 人工酵母染色體法是近年來發(fā)展起來的新型載體， 具有克隆百萬堿基對(duì)級(jí)（Mb）的大片段外源DNA的能力， 可以保證巨大基因的完整性; 即保證所有順式作用因子的完整并與結(jié)構(gòu)基因的位置關(guān)系不變， 保證較長的外源基因片段在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的研究中整合率的提高。由于基因的完整性良好， 目的基因上下游的側(cè)翼序列可消除或減弱基因整合的位置效率。人工染色體表達(dá)系統(tǒng)（artificial chromosome expression system， ACE system)就是在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)新的非整合、 非病毒的基因表達(dá)系統(tǒng)， 像體內(nèi)天然染色體一樣發(fā)揮作用， 較其他表達(dá)載體的優(yōu)點(diǎn)在于可長期穩(wěn)定地表達(dá)目的基因編碼的蛋白。把編碼LacZ和紅色熒光蛋白標(biāo)記基因的鼠人工染色體移植入佐劑性關(guān)節(jié)炎鼠的滑膜成纖維細(xì)胞中， 24～48 h后檢測(cè)被移植的人工染色體的表達(dá)水平與對(duì)照組相比較顯著提高。
3 結(jié)語
基因治療目前還處于發(fā)展的早期， 其在體外或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所獲的結(jié)果尚不能在人體中完全實(shí)現(xiàn)， 在臨床中的應(yīng)用還面臨許多困難， 包括: 選擇更有效的目的基因， 確保載體的安全性， 將帶有治療作用的載體高效率的轉(zhuǎn)移到人體內(nèi)， 保持這些重組載體在人體內(nèi)能長期、 穩(wěn)定地高效表達(dá)出預(yù)定的基因產(chǎn)物， 有效地將基因治療與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用， 以及更有效地減輕人體對(duì)重組載體的免疫作用等。目前在各種研究中， 病毒載體以其高的轉(zhuǎn)染率等優(yōu)點(diǎn)已被廣泛應(yīng)用， 但因其容納外源基因的量少、 穩(wěn)定性差， 會(huì)引起免疫系統(tǒng)的反應(yīng)等缺點(diǎn)在應(yīng)用上又受到一定的限制。用非病毒載體來轉(zhuǎn)運(yùn)基因， 雖然轉(zhuǎn)運(yùn)基因表達(dá)的時(shí)間短，轉(zhuǎn)染率低， 但非病毒載體安全可靠、 穩(wěn)定、 對(duì)外源基因的容納量不限， 不會(huì)引起免疫系統(tǒng)的反應(yīng)和易于生產(chǎn)， 因此， 將是很有前景的基因治療載體。
參考文獻(xiàn)
[1] Rutkauskaite E， Volkmer D， Shigeyama Y， et al. Retroviral gene transfer of an antisense construct against membrane type 1 matrix metalloproteinase reduces the invasiveness of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts[J]. Arthritis Rheum， 2005， 52(7): 2010-2014.
[2] Schedel J， Seemayer CA， Pap T， et al. Targeting cathepsin L (CL) by specific ribozymes decreases CL protein synthesis and cartilage destruction in rheumatoid arthritis[J]. Gene Ther， 2004， 11(13): 1040-1047.
[3] Bachrach E， Li S， Perez AL， et al. Systemic delivery of human microdystrophin to regenerating mouse dystrophic muscle by muscle progenitor cells[J]. PANS， 2004， 101(10): 3581-3586.
[4] Berns K， Hijmans EM， Mullenders J， et al. A largescale RNAi csreen in human cellsidentifies new components of p53 pathway[J]. Nature， 2004， 428(6981): 431-437.
[5] Kato K， Miyake K， Igarashi T， et al. Human immunodeficiency virus vectormediated intraarticular expression of angiostatin inhibits pro
gression of collageninduced arthritis in mice[J]. Rheumatol Int， 2005， 25(7): 522-529.
[6] Lin YL， Noel D， Mettling C， et al. Feline immunodeficiency virus vectors for efficient transduction of primary human synoviocytes: application to an original model of rheumatoid arthritis[J]. Hum Gen Ther， 2004， 15(6): 588-596.
[7] Jou IM， Shiau AL， Chen SY， et al. Thrombospondin 1 as an effective gene therapeutic strategy in collageninduced arthritis[J]. Arthritis Rheum， 2005， 52(1): 339-344.
[8] Yamamoto A， Fukuda A， Seto H， et al. Suppression of arthritic bone destruction by adenovirusmediated dominantnegative Ras gene transfer to synoviocytes and osteoclasts[J]. Arthritis Rheum， 2003， 48(9): 2682-2692.
[9] Apparailly F， Millet V， Noel D， et al. Tetracyclineinducible interleukin10 gene transfer mediated by an adenoassociated virus: application to experimental arthritis[J]. Hum Gene Ther， 2002， 13(10): 1179-1188.
[10] Wieser C， Stumpf D， Grillhosl C， et al. Regulated and constitutive expression of antiinflammatory cytokines by nontransforming herpesvirus saimiri vectors[J]. Gene Ther， 2005， 12(5): 395-406.
[11] Bloquel C， Fabre E， Bureau MF， et al. Plasmid DNA electrotransfer for intracellular and secreted proteins expression: new methodological developments and applications[J]. J Gene Ther，2004，6(Suppl 1): S11-23.
[12] Bloquel C， Bessis N， Boissier MC， et al. Gene therapy of collageninduced arthritis by electrotransfer of human tumor necrosis factoralpha soluble receptor I variants[J]. Hum Gene Ther， 2004， 15(2): 189-201.
關(guān)節(jié)疼痛自用藥
王大媽近兩年發(fā)現(xiàn)自己的手有點(diǎn)變形，不時(shí)感覺對(duì)稱的手指小關(guān)節(jié)脹脹的。她想一定是退休前長期在紡織工廠里從事車間工作留下的后遺癥，加上自己年紀(jì)大了，這種關(guān)節(jié)毛病總是在所難免。
因此王大媽就自己買了消炎止痛藥，每到手關(guān)節(jié)腫脹時(shí)就服上幾片，緩解疼痛感?？沙粤艘欢螘r(shí)間后，她發(fā)現(xiàn)自己的胃時(shí)常感覺不適，打嗝腹痛也是常有的事。王大媽的老伴提醒她：“肯定是你平時(shí)一直吃藥，吃壞了胃啦?！甭犃死习榈脑捦醮髬尵屯Ｓ昧讼姿帲P(guān)節(jié)痛也就這樣一直時(shí)好時(shí)壞的。
服用中藥見好轉(zhuǎn)
一天王大媽想去超市，在門口遇到了隔壁抱著大包小包的孫阿姨?！皩O阿姨，你買了什么好東西啊?”“我前段時(shí)間在報(bào)紙上看到治風(fēng)濕的中藥廣告，治療風(fēng)濕骨痛‘兩片止痛，一瓶痊愈’。我就買了一瓶試試，感覺效果真是不錯(cuò)。這不又郵購了一包嗎?”
王大媽心想自己的關(guān)節(jié)一直很痛，不如先買一包來試試。于是她便向?qū)O阿姨要了地址也郵購了一包。服用后她感覺效果還不錯(cuò)，就是胃口增大，臉也漸漸變圓了。
檢查原是類風(fēng)濕
那天周末，孩子們來看王大媽，她忙著煮飯卻突然不慎摔倒。孩子們都驚壞了，立刻把她送到醫(yī)院。
通過檢查醫(yī)生確診王大媽是股骨頸骨折，望著滿月臉的王大媽，醫(yī)生追問發(fā)現(xiàn)她長期服用的中藥含有大量激素，由此造成了骨質(zhì)疏松。進(jìn)一步檢查又顯示她的類風(fēng)濕因子為陽性、血沉高，對(duì)稱小關(guān)節(jié)腫脹變形。原來一直令王大媽困擾的關(guān)節(jié)痛竟是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
案例提示：
抗風(fēng)濕不僅需要消炎止痛
治療類風(fēng)濕關(guān)鍵是防止關(guān)節(jié)破壞和畸形。除鎮(zhèn)痛消炎藥外，還有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。
不可盲目自服“純中藥秘方”
很多小廣告中宣傳的效果極佳的中成藥成分不明確，可能含有大量激素，大家萬不能自行服用這些沒有藥品批號(hào)的藥物。
正確認(rèn)識(shí)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎又稱類風(fēng)濕。是一種病因尚未明了的慢性結(jié)締組織疾病。需要長期治療才能有效控制疾病。
類風(fēng)濕的幾大癥狀
晨僵――最重要的早期信號(hào)
早晨起床時(shí)會(huì)感覺關(guān)節(jié)發(fā)緊、僵硬或者活動(dòng)不靈、行動(dòng)受限，但并不感到劇烈疼痛。
小關(guān)節(jié)腫痛――多呈對(duì)稱性
常侵及掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、趾間關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛、活動(dòng)障礙。
小錦囊 發(fā)于指關(guān)節(jié)的類風(fēng)濕如何辨別
怕冷：手指對(duì)寒冷特別敏感，一遇冷水很容易發(fā)白、發(fā)紫、麻木甚至疼痛。
近側(cè)：最好發(fā)部位為近軀干側(cè)指間關(guān)節(jié)。
尺偏：小指?jìng)?cè)為尺側(cè)，早期可見手指往尺側(cè)偏斜。
肌萎：病人早期往往就有指骨肌肉萎縮。
色沉：在病變指間關(guān)節(jié)的背側(cè)往往見有色素沉著而發(fā)暗褐色。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎日常生活須知
由于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病情時(shí)好時(shí)壞，目前并無根治方法，只能暫時(shí)控制病況。
日常注意保暖。清晨起床時(shí)可做些暖身運(yùn)動(dòng)，像伸展劃水的動(dòng)作。關(guān)節(jié)疼痛時(shí)可嘗試熱水浴，減輕疼痛。
切勿任意進(jìn)行推拿、按摩、拔罐等傳統(tǒng)關(guān)節(jié)疼痛的治療方法，以免造成病情加重，造成無法彌補(bǔ)的傷害或延誤治療的黃金時(shí)機(jī)。
多食含維生素A、C、D、E或含鈣、鐵、銅的食物。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不可輕視
類風(fēng)濕的關(guān)節(jié)病變可以致殘，但不會(huì)致死，而關(guān)節(jié)外表現(xiàn)常是本病致死的原因。
類風(fēng)濕性血管炎：這是本病的基本病變，除關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織外，全身其他處均可發(fā)生血管炎。
類風(fēng)濕性心臟?。盒呐K受累，心肌、心內(nèi)膜及瓣膜環(huán)纖維化或形成類風(fēng)濕性肉芽腫。
類風(fēng)濕性肺病：慢性纖維性肺炎較常見，肺小血管發(fā)生纖維蛋白樣壞死及單核細(xì)胞浸潤，發(fā)熱、呼吸困難、咳嗽及胸痛。
其他：腎臟損害、角膜炎、干燥綜合征、消化道損害。
專家提醒 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于結(jié)締組織瘸
結(jié)締組織病包括紅斑狼瘡，硬皮病、皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征，多發(fā)性肌炎及血管炎等多種疾病。這些疾病有許多共同點(diǎn)，如皮膚，關(guān)節(jié)，肌肉、心、腎等可同時(shí)受累，病程長、變化多，可伴發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，血沉增快等。結(jié)締組織病病情常較嚴(yán)重，有的還會(huì)影響生命。
中老年女性更需警惕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
年齡與絕經(jīng)均可影響類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎康復(fù)
與男性相比，女性患者的關(guān)節(jié)破壞度、身體殘疾更為嚴(yán)重。而且絕經(jīng)后婦女比即將絕經(jīng)和絕經(jīng)前3年的婦女存在更為嚴(yán)重的殘疾。
女性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者預(yù)后效果不及男性
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作為慢性疾病需要長期治療。雖然女性和男性通過治療均能很快緩解，但女性類風(fēng)濕患者的最終預(yù)后不如男性。
四大原則規(guī)范治療類風(fēng)濕
類風(fēng)濕雖然不能根治，但卻可以控制。經(jīng)過規(guī)范的治療，完全可以讓疾病停留在初級(jí)階段，不繼續(xù)發(fā)展。
原則一：盡早診斷
類風(fēng)濕病情在半年至一年內(nèi)就可以發(fā)展為關(guān)節(jié)畸形，甚至還會(huì)造成內(nèi)臟的損害，因此早期發(fā)現(xiàn)并確診尤為關(guān)鍵。
特別提醒：
類風(fēng)濕因子呈陽性尚不能確診
其他疾病類風(fēng)濕因子也會(huì)呈陽性，甚至也出現(xiàn)于大約5％的正常人群中。必須結(jié)合其他綜合因素，才能診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
其他易混淆的疾病
增生性骨關(guān)節(jié)炎：受損關(guān)節(jié)以負(fù)重的膝、脊柱等較常見，無游走現(xiàn)象。
結(jié)核性關(guān)節(jié)炎：類風(fēng)濕限于單關(guān)節(jié)或少數(shù)關(guān)節(jié)時(shí)可與本病鑒別。
其他結(jié)締組織疾病
硬皮?。簲?shù)周后腫脹會(huì)突然消失。
皮肌炎：肌肉疼痛和水腫并不限于關(guān)節(jié)附近，心、腎病變多見。
原則二：合理用藥
類風(fēng)濕治療方法是聯(lián)合用藥治療，治標(biāo)的藥物和治本的藥物需要配合使用。長期堅(jiān)持規(guī)范用藥，病情可得到有效控制。
緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和炎癥藥物――預(yù)防、延緩疾病的進(jìn)展
抗炎止痛：阿司匹林、布洛芬、萘普生皮質(zhì)類固醇：潑尼松、強(qiáng)的松
緩解病情抗風(fēng)濕藥――抑制免疫反應(yīng)
免疫抑制劑：氨甲喋呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)胞霉素
生物制劑：芐青霉素二苯甲胺、B細(xì)胞單克隆抗體
專家解答：什么時(shí)候需要手術(shù)治療?
當(dāng)關(guān)節(jié)功能嚴(yán)重?fù)p害，疼痛無法用藥物控制時(shí)，手術(shù)是恢復(fù)關(guān)節(jié)功能的最好選擇。
原則三：定期隨訪
類風(fēng)濕不可根治，常伴隨患者終生，隨時(shí)可能發(fā)病。
罹患類風(fēng)濕，定期檢查是關(guān)鍵對(duì)癥施治
醫(yī)生通過全面檢查后會(huì)為
病人選擇合適的藥物。并針對(duì)每個(gè)患者的不同情況建立個(gè)體化的治療方案。
堅(jiān)持每?jī)蓚€(gè)月一次隨訪
醫(yī)生會(huì)有針對(duì)地調(diào)整藥物，減輕疼痛及炎癥，保護(hù)關(guān)節(jié)功能。病情穩(wěn)定后還會(huì)酌情減量，甚至考慮是否停藥。
原則四：持之以恒
類風(fēng)濕的治療和控制是“終身制”的。既然這是一個(gè)長期工程，就需要患者有堅(jiān)持下去的毅力，不能半途而廢。
患者什么情況下應(yīng)注意休息?
1 急性發(fā)作或反復(fù)發(fā)作并有發(fā)熱、血沉明顯增快和白細(xì)胞增高
2 受累關(guān)節(jié)顯著腫脹，關(guān)節(jié)腔有積液
3 頸椎或下肢負(fù)重關(guān)節(jié)病變明顯
4 并發(fā)血管炎或心肺病變
特別提醒 不可長期臥床，2～3周為宜
患者在急性癥狀或關(guān)節(jié)疼痛減輕時(shí)。即可下床活動(dòng)。若長期臥床休息會(huì)招致關(guān)節(jié)僵硬、肌肉萎縮，骨萎縮和骨質(zhì)脆性增加等危險(xiǎn)。
小貼士：
多曬太陽有利病情緩解
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人應(yīng)多曬太陽。宜采用局部照射，照射時(shí)間一般選擇上午9～11時(shí)，下午3～5時(shí)。夏季以上午為宜，冬季以下午為佳。不宜在陽光下看書看報(bào)，以免對(duì)眼睛造成損傷。
鍛煉、飲食兩手抓，有效控制類風(fēng)濕
晨練散步法
晨練和散步不僅可增強(qiáng)類風(fēng)濕病人的體質(zhì)、促進(jìn)其康復(fù)，還可以增加關(guān)節(jié)的適當(dāng)活動(dòng)，從而減少關(guān)節(jié)僵直與畸形，減少殘疾的形成。其主要方法有：
1 快速走路和倒走
2 太極拳、太極劍、五禽戲等中華傳統(tǒng)武術(shù)
3 醫(yī)療保健氣功
4 騎自行車、跳老年迪斯科、傳統(tǒng)舞蹈、健美操、打羽毛球
5 也可以進(jìn)行關(guān)節(jié)體操等簡(jiǎn)單的關(guān)節(jié)功能鍛煉
患者可根據(jù)自己的病情、身體情況及愛好等自行選擇。病情較輕的可選擇動(dòng)作復(fù)雜、活動(dòng)量大的活動(dòng)。病情較重的可選擇動(dòng)作簡(jiǎn)單、活動(dòng)量少的活動(dòng)。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎飲食YES&NO
×加重類風(fēng)濕的食物
高脂肪類 脂肪在體內(nèi)氧化過程中會(huì)產(chǎn)生酮體，過多的酮體對(duì)關(guān)節(jié)有較強(qiáng)的刺激作用?；颊卟灰硕喑耘Ｄ?、肥肉等，炒菜、燒湯也宜少放油。
海產(chǎn)類 病人不宜多吃海帶、海參、海魚、海蝦，因其含有尿酸，被人體吸收后，能在關(guān)節(jié)中形成尿酸鹽結(jié)晶，使關(guān)節(jié)癥狀加重。
過酸、過成類 花生、白酒、白糖以及蛋等酸性食物，成菜、咸蛋、成魚等過成食物食用過多都會(huì)加重病情。
咖啡 每天喝咖啡三杯以上得類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的機(jī)率比喝得少的人高出一倍。
√能緩解類風(fēng)濕的食物
苦瓜、苦菜、馬齒莧、絲瓜
清熱解毒，可緩解關(guān)節(jié)局部發(fā)熱、發(fā)痛。
薏仁、豆腐、芹菜、山藥、扁豆
健脾利濕，可緩解腫脹癥狀。
青菜、水果
滿足人體對(duì)維生素、微量元素和纖維素的需求，改善新陳代謝。
蒙醫(yī)把現(xiàn)代西醫(yī)稱的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病為一“協(xié)日烏蘇”病即黃水病，蒙醫(yī)名著《四部醫(yī)典》記載黃水病是六基因之病基，黃水流注于全身各個(gè)臟器間，具有供給營養(yǎng)體素、血液補(bǔ)充、茲生并調(diào)節(jié)體液、腦脊液、滋潤肌膚臟腑，保持關(guān)節(jié)，有利于關(guān)節(jié)的伸展活動(dòng)等諸多生理功能。如果受飲食多少，質(zhì)量類別不協(xié)調(diào)，胃腸肝膽及心血管疾患，便引起免疫功能低下，可對(duì)黃水的正常生成和生理功能產(chǎn)生直接影響，或者長期受風(fēng)寒潮濕氣候等外界因素和“赫依”(風(fēng))相結(jié)合便發(fā)生寒變，產(chǎn)生寒性黃水病，關(guān)節(jié)發(fā)麻。遇寒則加重，遇熱則舒，舌苔薄白，尿色泡沫多白，脈象沉而馳緩。
一般資料：全國第三次風(fēng)濕會(huì)議紀(jì)要診斷的標(biāo)準(zhǔn)我們?cè)?000-2004年共治療住院和門診病人共33例。在所治療的33例病人中，男性19例，女性14例。年齡20-60歲為23例，18歲以下3例，61歲以上7例。
生理檢驗(yàn)：類風(fēng)濕因子(+)血沉加快≥25mm/h者26例，X線片顯示，33例中關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松，骨破壞9例。以膝關(guān)節(jié)為主，行走困難者為11例，同時(shí)有關(guān)節(jié)腔積液者7例。部分患者有不同程度的抗“O”陽性，以上患者均有明顯體征癥狀，關(guān)節(jié)疼痛，節(jié)段性呈游走性串痛，肢體沉重肌膚麻木，手足拘攣，遇寒則甚得熱則減。
治療方法： (1)關(guān)節(jié)腔有積液者先行抽取積液，然后再進(jìn)行穴位注射。取穴：主要以膝關(guān)節(jié)一膝眼穴位配陽陵泉。肘關(guān)節(jié)一曲池加內(nèi)關(guān)。肩關(guān)節(jié)一肩貞加三角肌。穴位注射方法：取施沛特一玻璃酸鈉注射液(山東博士倫福瑞達(dá)制藥公司生產(chǎn))20ms／支，分4-6處穴位注射，應(yīng)先回抽無血液后再注射，注射時(shí)應(yīng)避開血管和神經(jīng)。每間隔5天注射一次，2次為一個(gè)療程。
施沛特一(玻璃酸鈉)為關(guān)節(jié)滑液的主要成份。是軟骨基質(zhì)的成份之一。在關(guān)節(jié)腔內(nèi)起作用。減少組織之間的摩擦。同時(shí)發(fā)揮彈性作用。緩沖應(yīng)力對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的作用。發(fā)揮應(yīng)有的生理功能。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入高分子量、高濃度高粘彈性的玻璃酸鈉。能明顯改善滑液組織的炎癥反應(yīng)。提高滑液中玻璃酸鈉含量。增強(qiáng)關(guān)節(jié)液的粘稠性和功能。保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，促進(jìn)軟骨的愈合與再生，緩解疼痛增加關(guān)節(jié)活動(dòng)度，五色澄明的粘稠液體。用于改善膝關(guān)節(jié)、肩周炎等癥的改善藥物。
蒙藥珍寶丸由：藏紅花、牛黃、麝香、珍珠、沉香等29味藥組成，具有清熱、安神、舒筋活血，除“協(xié)日烏蘇”功效，臨床多用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕，肌筋萎縮，神經(jīng)麻痹、白脈病、瘟疫久治不愈等癥。
用法：每日兩次，一次13-17粒，溫開水送服。
療效標(biāo)準(zhǔn)：
痊愈：關(guān)節(jié)腫痛，晨僵全部消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)自如，血沉正?！翱筄”類風(fēng)濕因子轉(zhuǎn)陰，原走路困難者能持續(xù)行走，各項(xiàng)指標(biāo)1年內(nèi)無復(fù)發(fā)者。顯效：具備以上痊愈標(biāo)準(zhǔn)，各項(xiàng)指標(biāo)基本正常在半年內(nèi)無復(fù)發(fā)者。
有效：關(guān)節(jié)腫痛減輕，活動(dòng)度增大。各項(xiàng)指標(biāo)在1-6個(gè)月內(nèi)有復(fù)發(fā)者。
無效：關(guān)節(jié)腫痛及各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化。
治療結(jié)果：痊愈20例。顯效7例，有效4例，無效2例。治愈率81.8％?？傆行?3.9％。
[關(guān)鍵詞] 傳統(tǒng)中醫(yī)藥；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；中草藥；針灸；膽堿能抗炎通路；推拿
[中圖分類號(hào)] R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2012）03（a）-0010－02
Traditional Chinese medicine in the treatment of rheumatoid arthritis
CAI Wenhong1 SUN Baodong1 ZHANG Baofeng2 CHENG Wenxiang3 HU Yiping3 YUE Ye3 ZHANG Peng3
1.Department of Rheumatology, Shenzhen People's Hospital in Guangdong Province, Shenzhen 518020, China; 2.Department of Nutrition, Shenzhen People's Hospital in Guangdong Province, Shenzhen 518039, China; 3.Center for Translational Medicine R&D, Shenzhen Institute of Advanced Technology, Chinese Academy of Science, Guangdong Province, Shenzhen 518055, China
[Abstract] Rheumatoid arthritis (RA) is difficult to cure. Many methods have been used for its treatment, among which traditional Chinese medicine (TCM) has been considered as an important strategy. All of the three parts of TCM: Chinese herbs, acupuncture, and massage have been reported with varying degrees of therapeutic effects on RA. Also the mechanism exploration is under process. Many effective ingredients of anti-rheumatic Chinese herbs have been found to inhibit RA development and some of the effective ingredients have been verified. Furthermore, greatly enhanced life quality of RA patients was obtained using acupuncture and massage to relieve pain, expand joint motion and modulate emotion which mainly correlated with the possible modulation of immune system, nerve system, endocrine system, etc. Thus, a systemic review on the therapeutic effect of TCM on RA is necessary. Research shows that increase joint activies and to regulate mood way to inmune system, nervous system and endocrine system and related regulation. Therefore, systematic review of traditional medicine for the treatment of rheumatoid arthritis effect is necessary.
[Key words] Traditional Chinese medicine; Rheumatoid arthritis; Chinese herbs; Acupuncture; Cholinergic anti-inflammatory pathway; Massage
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、炎性、系統(tǒng)性的自身免疫性疾病。關(guān)于該疾病的治療，常使用的藥物為改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）[1]。但是由于DMARDs抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的自身局限性，以及其潛在的副作用，探索新的高效低毒的抗類風(fēng)濕藥物迫在眉睫。目前，藥物治療合并輔助療法已成為RA治療的主流方向?；谠撚^點(diǎn)，筆者認(rèn)為傳統(tǒng)中醫(yī)包括中草藥、針灸和推拿術(shù)是治療RA的一條新的途徑。因此，總結(jié)目前中醫(yī)在治療RA中的研究現(xiàn)狀是十分有用的。筆者在Pubmed中搜索以下關(guān)鍵詞“傳統(tǒng)中醫(yī)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”；“中草藥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”；“針灸和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”；“按摩和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”；包含或者不包含“臨床問題”的均被采用和分析，與主題相近的文獻(xiàn)均被引用。
1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在中醫(yī)理論中的病因?qū)W
在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)中，RA被認(rèn)為是一種免疫介導(dǎo)的疾病，目前認(rèn)為該疾病是由于免疫系統(tǒng)紊亂而觸發(fā)，從而引發(fā)疾病的進(jìn)展。在中醫(yī)理論中，三個(gè)主要的因素可導(dǎo)致RA的發(fā)病，其分別是“風(fēng)”，“濕”，“寒”[2]。“風(fēng)”指疾病的驟起，其癥狀表現(xiàn)多樣，易受環(huán)境影響而變化。風(fēng)引起的風(fēng)濕痛主要出現(xiàn)在疾病的早期?！皾瘛敝饕c天氣相關(guān)，涉水或潮濕的地面可引起或加重癥狀?！昂笔侵副┞对诤涞沫h(huán)境中導(dǎo)致癥狀加重，可通過保暖來改善?！昂敝饕梢鹚闹缡趾湍_的關(guān)節(jié)炎。在這些部位末梢循環(huán)較差，容易引起寒癥。這三種與天氣相關(guān)的因素與現(xiàn)代風(fēng)濕病學(xué)中RA的起因也是一致的[3]。
2 中草藥與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
目前研究人員分析了許多有效治療RA的中草藥，其相關(guān)的機(jī)制也在進(jìn)一步的研究中。以下將以雷公藤為例介紹中草藥抗風(fēng)濕的效果。
雷公藤（TWHF）是在治療RA中藥方劑中一種常用的草藥。方劑中通常使用水提取物，使用醋酸乙酯和氯仿-甲醇萃取更利于避免其副作用，減少毒性。研究顯示，二萜類化合物、雷公藤內(nèi)酯、雷公藤內(nèi)酯二醇、雷公藤內(nèi)酯酮和雷酚內(nèi)酯等是抗類風(fēng)濕主要的有效成分[4]。在膠原蛋白誘導(dǎo)的鼠RA模型中，雷酚內(nèi)酯可抑制炎癥和軟骨素?fù)p壞[5]。雷酚內(nèi)酯治療后可見類風(fēng)濕成纖維樣滑膜細(xì)胞的凋亡[6]。在雷公藤給藥后，可觀察到該有效成分可抑制炎癥因子（或蛋白）如TNF-α，IL-1，IL-17等[7]。除此之外，黏附分子的表達(dá)如E-選擇素，ICAM-1和VCAM-1也可被下調(diào)[8]。總之，TWHF和它的有效成分的多靶點(diǎn)效應(yīng)可改善RA的病理進(jìn)展。但是，TWHF在臨床使用中也存在一些并發(fā)癥，主要表現(xiàn)在皮疹、唇干、痢疾、閉經(jīng)和骨髓抑制等方面[9]。除TWHF之外，臨床中也常常使用許多其他的中草藥例如粉防己、貓爪藤等。中草藥的新藥開發(fā)可豐富DMARD家族。
3 針灸和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
針灸是指使用細(xì)針插入特異的穴位的一種治療方法。該方法基于中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)理論。臨床治療中包括針刺鎮(zhèn)痛和針灸療法，該方法可緩解疼痛，減輕炎癥。中醫(yī)針灸除用手操作之外，也常常使用電針療法。
3.1 臨床療效研究
根據(jù)樣本量大小和條件的不同，針灸的預(yù)后也不同。一組來自采用電耳針療法的俄羅斯RA患者的雙盲試驗(yàn)，結(jié)果表明所有的患者均感覺良好，血液學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上有顯著性的提高[10]。日本的一組采用PET方法進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果表明針灸可減輕RA患者的癥狀，提高生存質(zhì)量[11]。但是，臨床試驗(yàn)和樣本量的不足要求該療效的驗(yàn)證需要基于標(biāo)準(zhǔn)操作的大規(guī)模臨床試驗(yàn)[12]。
3.2 可能存在的機(jī)制
研究指出以下通路可能導(dǎo)致針灸緩解疼痛的功能：刺激皮膚Aδ 和C傳入纖維和肌肉Ⅱ和Ⅲ類傳入纖維[13]；內(nèi)源性阿片肽的釋放，抗炎物質(zhì)和其他神經(jīng)遞質(zhì)參與了疼痛抑制[14]。除以上所述，在針灸治療的RA患者血清中可觀察到IFN-γ，IL-2，IL-4和IL-6水平提高，同時(shí)伴隨TNF-α水平的下降[15]。而且，針灸可調(diào)節(jié)由Th1和Th2細(xì)胞衍生的促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子的平衡[16]。研究發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿的抗炎效果是由乙酰膽堿和α7煙堿型受體以及隨后NF-κB通路的下調(diào)和Jak2-STAT3通路的上調(diào)聯(lián)合作用所引起[17]。
4 推拿和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
推拿治療可消除氣血阻滯從而獲得人體的平衡狀態(tài)?，F(xiàn)代科學(xué)的觀點(diǎn)認(rèn)為，推拿可使循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)活化從而緩解肌肉緊張和疼痛。盡管推拿療法不能治愈或阻止RA的進(jìn)展，但公認(rèn)的是，它可以緩解炎癥相關(guān)的癥狀，有助于提高生活質(zhì)量。某研究小組初步研究結(jié)果顯示推拿與提高RA關(guān)節(jié)痛兒童的心理機(jī)能相關(guān)[18]。研究發(fā)現(xiàn)推拿療法有助于減緩焦慮，情緒和疼痛等癥狀。由于缺乏科學(xué)機(jī)制證明其有效性和安全性，權(quán)威醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)難以批準(zhǔn)其對(duì)于RA的治療[19]。因此，需要更多的研究者對(duì)推拿療法治療RA進(jìn)行臨床試驗(yàn)以及詳細(xì)的機(jī)制研究。
5 結(jié)論與展望
基于以上分析，中醫(yī)藥對(duì)于RA具有較好的療效。然而，我們?nèi)孕杷伎家韵路矫妫海?）應(yīng)當(dāng)從抗風(fēng)濕中草藥中分離更多的活性成分應(yīng)用于臨床，這對(duì)于DMARDs家族是一種很好的補(bǔ)充。（2）進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證針灸以及推拿的療效。同時(shí)，對(duì)其相關(guān)機(jī)制需要進(jìn)行更多的深入研究。我們期待中醫(yī)在RA的治療中能發(fā)揮越來越重要的作用，這也給RA患者帶來更多的福音。
[參考文獻(xiàn)]
[1] Caporali R，Caprioli M，Bobbio-Pallavicini F，et al. DMARDS and infections in rheumatoid arthritis[J]. Autoimmun Rev，2008，8（2）：139-143.
[2] He W，Zhang J，Gu SZ. Clinical observation on needle-sticking method for treatment of rheumatoid arthritis of wind-cold-damp retention type[J].Zhongguo Zhen Jiu，2006，26（5）：331-334.
[3] Aikman H. The association between arthritis and the weather[J]. Int J Biometeorol，1997，40（4）：192-199.
[4] Tao X，Lipsky PE. The Chinese anti-inflammatory and immune- suppressive herbal remedy Tripterygium wilfordii Hook F[J]. Rheum Dis Clin North Am，2000，26（1）：29-50.
[5] Vojdani A，Erde J. Regulatory T cells，a potent immunoregulatory target for CAM researchers： modulating tumor immunity， autoimmunity and alloreactive immunity （III）[J]. Evid Based Complement Altern Med，2006，3（3）：309-316.
[6] Kusunoki N，Yamazaki R，Kitasato H，et al. Triptolide，an active compound identiWed in a traditional Chinese herb， induces apoptosis of rheumatoid synovial Wbroblasts[J]. BMC Pharmacol，2004，4：2.
[7] Liacini A，Sylvester J，Zafarullah M. Triptolide suppresses proinflammatory cytokine-induced matrix metalloproteinase and aggrecanase-1 gene expression in chondrocytes[J]. Biochem Biophys Res Commun，2005，327（1）：320-327.
[8] Skok M，Grailhe R，Changeux JP. Nicotinic receptors regulate B lymphocyte activation and immune response[J]. Eur J Pharmacol，2005，517（3）：246-251.
[9] Pyatt DW，Yang Y，Mehos B，et al. Hematotoxicity of the Chinese herbal medicine Tripterygium wilfordii hook f in CD34-positive human bone marrow cells[J]. Mol Pharmacol，2000，57（3）：512-518.
[10] Wang R，Jiang C，Lei Z，et al. The role of different therapeutic courses in treating 47 cases of rheumatoid arthritis with acupuncture[J]. J Tradit Chin Med，2007，27（2）：103-105.
[11] Sato M，Inubushi M，Shiga T，et al. Therapeutic effcts of acupuncture in patients with rheumatoid arthritis：a prospective study using（18）F-FDG-PET[J]. Ann Nucl Med，2009，23（3）：311-316.
[12] Lee JD，Park HJ，Chae Y，et al. An overview of bee venom acupuncture in the treatment of arthritis[J]. Evid Based Complement Altern Med，2005，2（1）：79-84.
[13] Wang KM，Yao SM，Xian YL，et al. A study on the receptive Weld of acupoints and the relationship between characteristics of needling sensation and groups of a Verent Wbres[J]. Sci Sin，1985，28（9）：963-971.
[14] Han JS. Acupuncture and endorphins[J]. Neurosci Lett，2004，361（1-3）：258-261.
[15] Liu X，Sun L，Xiao J，et al. Effect of acupuncture and point injection treatment on immunologic function in rheumatoid arthritis[J]. J Tradit Chin Med，1993，13（3）：174-178.
[16] Ulett GA，Han J，Han S. Traditional and evidence-based acupuncture： history，mechanisms，and present status[J]. South Med J，1998，91（12）：1115-1120.
[17] Tracey KJ. The inflammatory reflex[J]. Nature，2002，420（6917）：853-859.
[18] Zebracki K，Holzman K，Bitter KJ，et al. Brief report： use of complementary and alternative medicine and psychological functioning in Latino children with juvenile idiopathic arthritis or arthralgia[J]. J Pediatr Psychol，2007，32（8）：1006-1010.
