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【關(guān)鍵詞】 精準(zhǔn)醫(yī)療；腫瘤；研究進展；綜述
DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.04.216
精準(zhǔn)醫(yī)療是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和其他前沿科技， 依據(jù)患者內(nèi)在生物學(xué)信息及臨床特點， 在分子學(xué)水平為疾病提供更加精細的分類及診斷， 從而對患者進行個性化精準(zhǔn)治療的一種新型醫(yī)療模式[1]。2011 年美國相關(guān)學(xué)者首次提出精準(zhǔn)醫(yī)療的概念[2]。2015年美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中談到“人類基因組計劃”， 并宣布實施精準(zhǔn)醫(yī)療計劃將這一研究推向新的[3]。
惡性腫瘤已成為目前全球主要的死亡原因之一， 其是一類基因性疾病， 大多具有自己獨特的基因印記和變異類型， 基因組發(fā)生的突變， 可以影響細胞信號、染色體、表觀調(diào)節(jié)及代謝等過程。這些研究成果很早已被利用在腫瘤的治療中， 許多針對這些特異基因改變及表觀遺傳學(xué)改變的靶向藥物已經(jīng)上市或正在研發(fā)。腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療通常分為3個步驟：基因及表觀遺傳學(xué)檢測、大數(shù)據(jù)分析和臨床藥物應(yīng)用[1]。
1 基因及表觀遺傳學(xué)檢測
基因是指攜帶有遺傳信息的DNA或RNA序列， 是控制性狀的基本遺傳單位?；蛲ㄟ^指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成來表達自己所攜帶的遺傳信息， 從而控制生物個體的性狀表現(xiàn)。基因檢測是通過對血液、其他體液或細胞的DNA檢測， 獲得腫瘤單核苷酸有義突變、拷貝數(shù)變異、融合基因等基因變異的信息。彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）曾一度認(rèn)為是一類性質(zhì)單一的疾病， 但近年發(fā)現(xiàn)DLBCL中具有不同的基因表達亞型， 如GCB（germinal-center B-cell-like）、ABC（activated B-cell-like）， 其起源于B細胞分化的不同階段， 具有不同的生物學(xué)特性， ABC亞型中的基因變異可以引起NF-κB的活性改變， 導(dǎo)致預(yù)后不良[4]， 這已被臨床實踐所證實。
表觀遺傳學(xué)就是研究基因表達的學(xué)科， 是指基因表達的改變不依賴于基因信息的改變， 而是依賴于DNA甲基化和組蛋白的化學(xué)修飾。這些異常改變在一定條件下可以向正常逆轉(zhuǎn)。腫瘤發(fā)生過程最常見的表觀遺傳學(xué)改變?yōu)橐职┗騿幼訁^(qū)CpG島的甲基化， 其引起的表達沉默可以影響腫瘤相關(guān)信號通路[5]。DNA甲基化是真核細胞的表觀遺傳修飾之一， 甲基化程度愈高， 基因的表達則降低。骨髓異常增生綜合征存在p15、p16、降鈣素基因等一系列抑癌基因的過度甲基化， 使抑癌基因表達受抑制， 細胞易于形成惡性克隆[6]。其他表觀遺傳學(xué)改變?nèi)缃M蛋白的乙?；⒘姿峄纫簿捎绊懟虻霓D(zhuǎn)錄活性[5]。隨著二代基因測序技術(shù)及大規(guī)模多水平組學(xué)生物學(xué)技術(shù)的興起， 腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療有了越來越強的技術(shù)基礎(chǔ)。
2 大數(shù)據(jù)分析
目前已經(jīng)知道人類各種正常組織的基因及基因表達， 患者的基因及基因表達都有了參考標(biāo)準(zhǔn)， 基因表達數(shù)據(jù)的分析與建模已成為生物信息學(xué)研究領(lǐng)域中的重要課題。人類的基因數(shù)目很大， 基因及其表達的變異信息數(shù)據(jù)庫也十分龐大， 從海量的組學(xué)數(shù)據(jù)中提取有價值的數(shù)據(jù)， 就要祛除大量的“無關(guān)信息”， 這需要具有極高精確性的分析模型與分析方法， 全球很多學(xué)者均致力于該領(lǐng)域的研究。如人類腫瘤基因圖譜計劃（TCGA）， 就是應(yīng)用基因組分析技術(shù)， 特別是采用大規(guī)模的基因組測序方法， 將人類全部癌癥（近期目標(biāo)為50種包括亞型在內(nèi)的腫瘤）的基因組變異圖譜繪制出來， 并進行系統(tǒng)分析， 旨在找到所有致癌和抑癌基因的微小變異， 其中包含體細胞突變、拷貝數(shù)變異、mRNA表達、蛋白質(zhì)表達等各類信息。這一計劃整合了約7000種人類腫瘤的復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)[7]。2012年， 國際千人基因組計劃團隊發(fā)表了1092個人類基因數(shù)據(jù)， 繪制了人類基因組遺傳多態(tài)性圖譜[8]。這些均表明人群中存在大量的遺傳變異， 從而造成腫瘤細胞生物學(xué)行為和藥物療效等方面的差異。
3 臨床藥物應(yīng)用
腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療就是以大數(shù)據(jù)分析結(jié)果作為參考， 給予患者個體化的藥物治療方案， 再根據(jù)治療結(jié)果進行反饋， 確認(rèn)更多有價值的基因及蛋白組靶點， 開發(fā)更多的藥物， 保證精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷完善。在應(yīng)用這些藥物治療腫瘤之前， 必須明確腫瘤中是否包含這些藥物所靶向的改變， 也只有這一部分患者才會對上述治療敏感。而對于無特異性基因改變或表觀遺傳學(xué)改變的腫瘤患者， 上述治療除了無效， 還會帶來一定的毒副反應(yīng)。
1997年11月上市的利妥昔單抗是抗CD20人鼠嵌合抗體， 是第1個應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物， 已成為治療彌漫大B細胞淋巴瘤及濾泡淋巴瘤等CD20陽性的淋巴瘤的一線藥物[9]。伊馬替尼通過抑制bcr/abl融合基因的酪氨酸激酶活性、PDGFR和干細胞因子受體c-kit的活性， 治療慢性粒細胞白血病、Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤[10， 11]。曲妥珠單抗僅適用于HER2基因陽性的乳腺癌患者[12]。而阿扎胞苷則是首個被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的去甲基化的表觀遺傳藥物， 用于骨髓增生異常綜合征的治療[13]。均顯示出了顯著的療效， 堪稱精準(zhǔn)醫(yī)療的典范?？梢钥闯觯?可供選擇的藥物的多少直接關(guān)系到治療的成敗。研究表明， 這些靶向藥物除了單用， 還能相互或與化療藥物聯(lián)用， 以進一步提高臨床療效。例如利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療DLBCL， 可以提高緩解率， 延長患者的生存時間， 是目前國際上治療DLBCL的一線方案。
4 小結(jié)
當(dāng)前的腫瘤治療正逐漸從宏觀層面對“病”用藥向更微觀的對“基因、表觀遺傳”用藥轉(zhuǎn)變， 精準(zhǔn)醫(yī)療可以實現(xiàn)“同病異治”或“異病同治”， 已成為腫瘤治療的一個趨勢。但目前該治療模式仍需進一步完善， 需要發(fā)現(xiàn)更多的目標(biāo)靶向， 建立更完善的疾病知識網(wǎng)絡(luò)和新分類系統(tǒng)， 建立更精確、可靠的組學(xué)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化整合模型， 研發(fā)更多有效、低毒的靶向藥物。腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療之路任重道遠。
參考文獻
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組學(xué)研究?大規(guī)模隊列試驗和數(shù)據(jù)處理是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是綜合個體遺傳因素及環(huán)境因素信息與表型關(guān)聯(lián)的個體化醫(yī)學(xué)模式,是在大數(shù)據(jù)驅(qū)動下的一門多學(xué)科交叉學(xué)科?鑒于我國巨大的醫(yī)療資源需求的現(xiàn)狀,研究和實施適合我國國情的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃旨在解決以“群體”為對象的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)診斷誤差大?用藥非精準(zhǔn)以及醫(yī)療資源浪費大的難題,具有積極的社會意義和經(jīng)濟意義?本文就精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出和發(fā)展基礎(chǔ),以及國內(nèi)相關(guān)研究進展進行綜述?
1從循證醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)
在2008年提出以表述分子診斷使得醫(yī)生不用依賴于直覺和經(jīng)驗便可以明確診斷?循證醫(yī)學(xué)時代強調(diào)“群體”的臨床證據(jù),而忽視了“個體”的復(fù)雜性以及“個體”的遺傳特性和環(huán)境因素的差異性?循證醫(yī)學(xué)過分關(guān)注群體統(tǒng)計學(xué)差異,忽視了臨床實踐的真正意義;而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)正是關(guān)注于“個體”:這便決定未來的醫(yī)學(xué)模式將從循證醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)榫珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)?“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precision medicine)”一詞最早是由哈佛大學(xué)商學(xué)院商業(yè)戰(zhàn)略家Clayton Christensen但是,當(dāng)時這個描述并沒有引起太多的關(guān)注?2011年美國國立研究委員會下屬的“發(fā)展新疾病分類法框架委員會”發(fā)表的《邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué):建立一個生物醫(yī)學(xué)知識網(wǎng)絡(luò)和一個新疾病分類法框架》藍圖,作為“個體化醫(yī)學(xué)”的新表述形式,“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”才開始被廣泛重視?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是指為每位病患的個體特征制定醫(yī)療方案,根據(jù)對某種疾病的易感性或特定治療方案的反應(yīng)將患者個體分成亞群;然后將預(yù)防或治療措施集中于有效病患,而免去給無效患者帶來費用和副作用?“精準(zhǔn)”包括“準(zhǔn)確(accurate)”和“精密(precise)”兩重含義?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)根據(jù)病人個體特異性制定個性化精準(zhǔn)預(yù)防?精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療方案,是具有顛覆性的醫(yī)學(xué)新模式?2015年初,奧巴馬政府在國情咨文中提出美國的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃(precision medicine initiative,PMI)”,并為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的5個具體內(nèi)容在2016財年預(yù)算案中提出2.15億美元預(yù)算?“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”是以遺傳信息的發(fā)現(xiàn)和人類基因組計劃的實施為基礎(chǔ),依靠百萬志愿者的基因組信息和臨床信息的大數(shù)據(jù)來支撐癌癥與其它多基因病研究,轉(zhuǎn)變相關(guān)管理部門的監(jiān)管方式,尋求公立機構(gòu)和私立機構(gòu)良好合作的大型全國性乃至全球性前瞻性項目?從循證醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一個粗放到精確的過程:循證醫(yī)學(xué)關(guān)注于“群體”統(tǒng)計學(xué)差異,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)則關(guān)注于“個體”組學(xué)特征;循證醫(yī)學(xué)強調(diào)隨機對照數(shù)據(jù),精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)強調(diào)分子生物學(xué)證據(jù)?
2精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的核心和基礎(chǔ)
基因組研究中新產(chǎn)生的流行病學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為與未來臨床應(yīng)用相關(guān)的信息?組學(xué)技術(shù)的質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵之一?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)和關(guān)鍵環(huán)節(jié):通過對患者遺傳特性的研究和分型,在我國原創(chuàng)抗癌新藥西達本胺(組蛋白去乙?；敢种苿?的研發(fā)和上市過程中,藥物基因組學(xué)便起到了極大的促進作用?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的主要目的是通過標(biāo)準(zhǔn)化的各種大型的隊列研究和多種組學(xué)研究,尋找疾病的新的生物標(biāo)志物以完善疾病分類;完善后的新疾病分型通過藥物基因組學(xué)等手段進行臨床轉(zhuǎn)化,達到個體化的精準(zhǔn)醫(yī)療(Fig 2)?其中大型隊列研究是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心;多種組學(xué)研究是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ),其中藥物基因組學(xué)?藥物表觀基因組學(xué)以及藥物蛋白組學(xué)等是精準(zhǔn)醫(yī)療臨床轉(zhuǎn)化的橋梁;大數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化處理與發(fā)掘是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要憑據(jù)?
2.1大型隊列研究
作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的核心,大規(guī)模隊列研究通過對大規(guī)模健康和疾病人群的隨訪信息和臨床樣本的收集,進行多層次綜合性的組學(xué)研究,有利于發(fā)現(xiàn)疾病早期診療的生物標(biāo)志物?其中新藥臨床試驗由于規(guī)范度高?標(biāo)準(zhǔn)化好等優(yōu)勢,是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大規(guī)模隊列研究中規(guī)范樣本和表型數(shù)據(jù)的重要來源?醫(yī)院生物樣本和臨床信息是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的寶貴資源和重要前提,由于其復(fù)雜的多樣性,其可靠性成為決定精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成敗的關(guān)鍵?
歐洲癌癥與營養(yǎng)關(guān)系的前瞻研究計劃(european pro-spective investigation into cancer and nutrition,EPIC)自二十世紀(jì)末起開始調(diào)查膳食?代謝及遺傳因素與癌癥發(fā)病之間的關(guān)系?EPIC通過對10個歐洲國家的50萬余人群的長期隨訪(其中2.6萬人后期發(fā)展為癌癥),以及對900萬例樣本的收集和分析,研究了不同膳食類型?遺傳多態(tài)性等與癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系?其研究結(jié)果對降低癌癥發(fā)病率?減輕癌癥患者的痛苦并延長患者的生存期具有積極的意義?
大數(shù)據(jù)時代的循證醫(yī)學(xué)
環(huán)境污染物與消化道腫瘤
美國啟動精準(zhǔn)醫(yī)療計劃
大數(shù)據(jù)癌癥風(fēng)險預(yù)測系統(tǒng)
歐洲移動健康發(fā)展?fàn)顩r及對策
介紹一種改良T形切口開顱術(shù)
淺談國際康復(fù)醫(yī)學(xué)發(fā)展及啟示
美國醫(yī)院醫(yī)生是如何治療病人的
光化學(xué)轉(zhuǎn)染對腫瘤治療的研究進展
關(guān)于健康醫(yī)學(xué)模式的思考與解讀
全民智慧健康研究與實踐的新成果
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3D打印技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用
周圍神經(jīng)損傷修復(fù)的新材料與新技術(shù)
我國數(shù)字醫(yī)學(xué)新學(xué)科的創(chuàng)立與發(fā)展
面向POCT應(yīng)用的微流控芯片技術(shù)綜述
現(xiàn)代社會腸道復(fù)合微生態(tài)改變與疾病
膝關(guān)節(jié)對于足底支撐的生物力學(xué)響應(yīng)
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強化護士在健康教育中的主動意識
術(shù)中熒光引導(dǎo)技術(shù)在泌尿外科應(yīng)用的現(xiàn)狀
中藥治療單純性肥胖有效性的Meta分析
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超聲診斷和治療肌肉骨骼傷病的研究進展
MicroRNA對體細胞重編程的調(diào)控研究進展
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河南省密縣金銀花揮發(fā)油化學(xué)成分研究
口腔頜面部復(fù)合組織異體移植研究進展
右腎結(jié)石、積水并自發(fā)性腎破裂1例
洋蔥提取物對高血脂小鼠的降血脂作用
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關(guān)鍵詞：內(nèi)分泌代謝病；醫(yī)學(xué)教育；臨床實踐能力；循證醫(yī)學(xué)；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)
中圖分類號：R587.2 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1674-9324（2016）12-0267-02
近年來，隨著我國經(jīng)濟發(fā)展及人口老齡化，2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥的患病率逐年增高，目前國內(nèi)有近1億的糖尿病患者和7000多萬骨質(zhì)疏松患者，已成為嚴(yán)重的公共健康及社會經(jīng)濟問題，慢性病管理已是當(dāng)前醫(yī)學(xué)面臨的重大課題。醫(yī)學(xué)生臨床實踐能力是評價高等醫(yī)學(xué)教育質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，醫(yī)學(xué)教育必須把培養(yǎng)學(xué)生臨床實踐能力放在重要位置[1]。本文結(jié)合我科近幾年在專業(yè)學(xué)位研究生、規(guī)培醫(yī)師及七年制本碩醫(yī)學(xué)生所采取的教學(xué)方法以及取得的效果做一個簡要綜述。
一、整體診治思維能力的培養(yǎng)
內(nèi)分泌代謝疾病病種多，臨床表現(xiàn)不一，和相關(guān)學(xué)科交叉聯(lián)系廣，同時其進展快，新知識、新技術(shù)層出不窮，學(xué)生理解、應(yīng)用較難，如果醫(yī)學(xué)生沒有一個系統(tǒng)的整體概念，易造成漏診、誤診，因此在醫(yī)學(xué)生的臨床實踐能力培養(yǎng)上需要有一個整體、系統(tǒng)的臨床思維培養(yǎng)[2]。例如，一個低血鉀、高血壓的患者，臨床考慮原發(fā)性醛固酮增多癥，第一步是初步篩查試驗，包括尿鉀排泄率、血腎素、醛固酮水平檢測及醛固酮/腎素比值的計算，如果是原發(fā)性醛固酮增多癥，患者往往有低血鉀、高尿鉀、血醛固酮水平增高并醛固酮/腎素比值大于40。第二步為確診試驗，主要是卡托普利試驗、鹽水負荷試驗、氟氫可的松試驗等，如果患者的血醛固酮水平仍然是高的，說明醛固酮的分泌為自主性，不受腎素―血管緊張素―醛固酮系統(tǒng)的反饋調(diào)節(jié)，提示原發(fā)性醛固酮增多癥。第三步為定位及分型，完善腎上腺增強CT及腎上腺靜脈取血，若為醛固酮瘤，需手術(shù)治療；若為增生，考慮特發(fā)性醛固酮增多癥，予口服安體舒通治療，不需手術(shù)。在臨床上，如果嚴(yán)格按照此流程診治原醛癥，其思路非常清晰，避免誤診、漏診及過度醫(yī)療。
二、結(jié)合循證醫(yī)學(xué)（Evidence-based medicine，EBM）證據(jù)，提高醫(yī)學(xué)生的自學(xué)能力
循證醫(yī)學(xué)是20世紀(jì)90年展起來的一門新型交叉學(xué)科，其核心是應(yīng)用當(dāng)前所能獲取的最好的隨機對照臨床研究，指導(dǎo)臨床實踐，再結(jié)合患者個人的具體情況及醫(yī)生的經(jīng)驗，制定患者最佳的診治措施。將循證醫(yī)學(xué)思維應(yīng)用到內(nèi)分泌代謝病的臨床教學(xué)中，教師首先需追蹤當(dāng)前國內(nèi)外最新的臨床研究證據(jù)，結(jié)合患者具體病情，提出臨床問題；再指導(dǎo)學(xué)生查閱相關(guān)文獻，收集、評估證據(jù)；最后指導(dǎo)患者的診治。這樣既解決了患者的臨床問題，又充分調(diào)動了學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，培養(yǎng)了學(xué)生的循證醫(yī)學(xué)思維能力。我們以“1例2型糖尿病”為例應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)思維來進行臨床教學(xué)。
1.收集臨床資料，提出臨床問題。患者，62歲，2型糖尿病13年，長期以基礎(chǔ)胰島素甘精胰島素和二甲雙胍、瑞格列奈等口服降糖藥治療，血糖控制理想，糖化血紅蛋白7.1%，合并高血壓8年，現(xiàn)在口服氨氯地平降壓，血壓150/82mmHg。本次入院發(fā)現(xiàn)尿白蛋白增高，為285.0mg/g.Cr。目前患者2型糖尿病、原發(fā)性高血壓、糖尿病腎臟?。℅2A2期）診斷明確，其臨床問題是：為降低尿蛋白、延緩腎功能進展，患者除嚴(yán)格控制血糖外，是否需要嚴(yán)格降壓？目標(biāo)值為多少？首選哪一類降壓藥，既除降壓之外還可降低尿蛋白、延緩腎功能下降？
2.查閱相關(guān)文獻，收集循證證據(jù)。臨床研究證據(jù)是循證醫(yī)學(xué)的核心，獲得有效的高級別臨床研究是實施循證醫(yī)學(xué)教學(xué)的關(guān)鍵。臨床證據(jù)來源多種多樣，可以是臨床研究、專家共識、指南及薈萃分析等，證據(jù)級別分為A、B、C、D級，前瞻性臨床研究優(yōu)于回顧性研究，大樣本、多中心研究優(yōu)于小樣本研究，隨機、對照雙盲的臨床研究證據(jù)級別為A級。收集證據(jù)的方法包括PubMedline檢索、期刊、指南匯集等，如本例患者，采用“糖尿病”、“高血壓”、“尿白蛋白”組合檢索，可獲取UKPDS、PRIME等臨床研究[3]，其多為多中心、隨機、前瞻性的長時間隨訪研究，證據(jù)級別高，具有很好的臨床價值。UKPDS已證實，2型糖尿病患者，嚴(yán)格控制血糖、血壓可明顯降低微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險29%～48%；亞組分析提示降壓目標(biāo)值在140/80mmHg，大血管并發(fā)癥風(fēng)險下降16%，腎病風(fēng)險下降34%。而PRIME研究是專門觀察ARB類降壓藥對糖尿病患者尿白蛋白及eGFR的影響，發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦150mg～300mg明顯降低患者尿白蛋白排泄26%～34%，延緩eGFR的下降，其有降壓作用外的腎臟保護效應(yīng)，因此對于糖尿病腎病合并高血壓患者，首選的降壓藥是ARB類，其不僅降壓，還可降低尿蛋白、延緩腎功能下降。
3.臨床研究科學(xué)性、實用性的評估。對檢索到的文獻的科學(xué)性、臨床實用性等要進行質(zhì)量評估，以更好指導(dǎo)臨床實踐，其評估的內(nèi)容主要包括：①入選人群是否有代表性；②研究方法是隨機對照的；③統(tǒng)計方法正確與否；④研究結(jié)果可信度。然后再參閱目前國內(nèi)外相關(guān)指南的診治要求，最后結(jié)合患者的臨床實際情況制訂一個好的診療方案。例如，上例2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，《中國糖尿病防治指南2013版》、美國糖尿病學(xué)會（ADA）及歐洲糖尿病研究會（EASD）2015年《2型糖尿病高血糖管理》已經(jīng)明確指出[4]：2型糖尿病的積極降糖、降壓治療，可顯著降低糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，降壓藥物首選ARB類，因此本例患者我們結(jié)合目前的循證證據(jù)，以厄貝沙坦300mg/日降壓，血壓目標(biāo)值為130/80mmHg。通過這樣的學(xué)習(xí)，學(xué)生的臨床思維能力得到了很大的提高，同時其閱讀文獻、探索新技術(shù)的能力也得到了加強。
三、引入以“器官為中心的新型教學(xué)模式”
以器官為中心的教學(xué)模式是近年來醫(yī)學(xué)高等教育改革的方向之一，它是以學(xué)生為主體，以器官為核心，再輔以多學(xué)科相關(guān)專業(yè)教師的指導(dǎo)，進行研究性學(xué)習(xí)的一種創(chuàng)新教學(xué)方法[5]。與傳統(tǒng)教學(xué)模式相比。它可調(diào)動學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，充分發(fā)揮學(xué)生的主觀能動性，綜合應(yīng)用解剖、病理、病理生理、藥理等知識，密切結(jié)合臨床，從而讓學(xué)生充分掌握疾病的重點知識，分析評估預(yù)后。例如我們在講解糖尿病時，先講解機體內(nèi)調(diào)節(jié)糖代謝的各種內(nèi)分泌激素，以及其對蛋白質(zhì)、脂肪的調(diào)節(jié)；胰島A細胞、B細胞等的生理功能；胰島素合成分泌及代謝途徑；胰島素受體、受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常所引起的胰島素抵抗；最后再講解糖尿病的臨床表現(xiàn)及診斷治療。通過這樣的教學(xué)，學(xué)生能充分理解疾病本質(zhì)，理論基礎(chǔ)與臨床實踐的緊密結(jié)合有助于培養(yǎng)學(xué)生的臨床思維、科研能力。
四、引入“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（Precisim medicine）”概念
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是近年興起的新型診療模式，它是根據(jù)每個患者的個體特征“量身定制”治療方案，有別于傳統(tǒng)的“個體化”診治原則，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是基于患者對某種特異性疾病易感性的差異、某種特異性治療的反應(yīng)性差異而進行的亞群分類，因此預(yù)防或治療的干預(yù)將被集中應(yīng)用于可能獲益的患者，而對于那些不能獲益的患者將免于醫(yī)療花費和不良反應(yīng)之風(fēng)險。作為一種新的醫(yī)療模式，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)依靠的是先進的檢測技術(shù)，例如基因測序的綜合應(yīng)用，以達到對疾病的精確診斷、精確分類和精確治療。從內(nèi)分泌代謝性疾病的臨床實踐看，我們所進行的許多臨床工作都體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念，如在痛風(fēng)的診治中，別嘌醇是常用的降尿酸藥物，但中國人群存在HLA-B5801基因多態(tài)性，應(yīng)用該藥發(fā)生超敏反應(yīng)綜合癥的風(fēng)險高，因此臨床上在使用別嘌醇前需檢測HLA-B5801基因，若為陽性，應(yīng)避免使用此藥。許多內(nèi)分泌代謝性疾病與遺傳相關(guān)，為單基因遺傳性疾病，同一種內(nèi)分泌疾病臨床表現(xiàn)各異，需尋找分型標(biāo)記物，不同表型的治療、預(yù)后不一樣。所以在內(nèi)分泌教學(xué)中，我們引入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念，對此醫(yī)學(xué)生應(yīng)有一個正確認(rèn)識，適應(yīng)當(dāng)今醫(yī)學(xué)的新模式、新要求，收集患者臨床資料，健全生物標(biāo)本庫，建立大數(shù)據(jù)，更好的為患者服務(wù)。
總之，在科技、經(jīng)濟飛速發(fā)展的當(dāng)今中國，新的醫(yī)學(xué)理念和技術(shù)目不暇接。作為內(nèi)分泌專業(yè)教師，在廣泛汲取國內(nèi)外先進教學(xué)經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，結(jié)合自身特點，充分應(yīng)用多種教學(xué)方法，合理利用各種互聯(lián)網(wǎng)資源，積極探索提高醫(yī)學(xué)生的臨床思維、臨床實踐能力培養(yǎng)的新方法，從而充分調(diào)動醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)的主動性，讓他們系統(tǒng)深入地了解內(nèi)分泌代謝性疾病的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及診治，培養(yǎng)醫(yī)學(xué)生正確的、系統(tǒng)的臨床思維模式，提高其臨床實踐能力，使之成為創(chuàng)新型、知識型的21世紀(jì)復(fù)合醫(yī)學(xué)人才。
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腦微出血（CMBs）是近年來醫(yī)學(xué)上提出的，關(guān)于亞臨床的終末期微小血管病變導(dǎo)致的含鐵血黃素沉積現(xiàn)象的概念。本文中筆者從CMBs的發(fā)病機制與原理方面出發(fā)，結(jié)合當(dāng)前對腦微出血的研究，探討腦微出血的臨床表現(xiàn)，針對各類型觸發(fā)CMBs癥狀的相關(guān)因素臨床研究進行綜述。
1、腦微出血的提出與定義
腦微出血（cerebral microbleeds CMBs）最初是在2005年開始被發(fā)現(xiàn)，因為其在臨床醫(yī)學(xué)表現(xiàn)上沒有明顯的特征，只有在MRI技術(shù)T1成像作用下才表現(xiàn)為圓形或者是斑點狀的低信號或者是信號缺失的情況[1]，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在T2加權(quán)像中表現(xiàn)更加清楚。腦微出血真正被提出研究是在2009年，但是因為更多缺少病癥樣本的研究和討論，至今還是因為缺乏更加精準(zhǔn)的定位定義研究。
2、CMBs常見發(fā)病群體
目前的研究結(jié)果顯示，腦微出血發(fā)病群體多數(shù)體現(xiàn)在老年人身上[2]。年紀(jì)的增加，由于人體的腦內(nèi)微小血管病變的可能更大，所致腦微出血現(xiàn)象更加的頻繁。
出現(xiàn)CMBs的人群當(dāng)中，在腦出血病人中導(dǎo)致CMBs發(fā)生的概率是最高的，多達33%-80%的范圍，其次是腦梗塞病癥的病人發(fā)生CMBs的概率是26%，正常人發(fā)生腦微出血的可能性在5%-6.4%。從上面這個數(shù)據(jù)中可以看出，臨床表現(xiàn)出來的腦出血會導(dǎo)致CMBs并況，危險進一步增加。
CMBs病癥除了有一些共同群體的現(xiàn)象之外，其常見發(fā)病的部位依次表現(xiàn)在皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)，其次CMBs體現(xiàn)在基底核及丘腦、腦干，最后是小腦[3]。國外腦微出血研究人員Lee在針對CMBs多發(fā)性部位的研究當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)CMBs與原發(fā)性腦內(nèi)出血之間的關(guān)系非常密切。皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)因為上述的關(guān)系，所以皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)和腦微出血關(guān)聯(lián)強度最高，發(fā)病率也更高。除了Lee的研究之外，Ying-Fa Chen等醫(yī)學(xué)家在研究過程中，也發(fā)現(xiàn)了再MRI檢測結(jié)果中，缺血性腦卒中的病患位于基底核和丘腦部位的CMBs病灶和pICH的病灶相關(guān)[4]。
導(dǎo)致腦微出血發(fā)病的病因因多數(shù)是因為高血壓、淀粉樣血管變性等等危險因素[5]。對于這些腦微出血病癥的相關(guān)因素，需要進一步的研究探討，找到更加精準(zhǔn)的病因。根據(jù)研究顯示，CMBs除了和人的年齡、血壓、還有就是心臟疾病方面相關(guān)[6]。在近一兩年更有提出與低密度脂蛋白有關(guān)系，這些相關(guān)因素需要我們進一步的探討。
3、CMBs發(fā)病機制與原理
當(dāng)前腦微出血因為其自身病癥與出血性腦血管疾病的關(guān)聯(lián)性，所以其也成為預(yù)測腦血管疾病的因子之一[7]。所以CMBs受到了現(xiàn)代神經(jīng)科研究領(lǐng)域的高度關(guān)注，但是由于還未能夠根據(jù)臨床研究對CMBs進行精準(zhǔn)定義，同時發(fā)病機制也還處在探討階段。
從當(dāng)前探討階段的研究結(jié)果可以得出，腦微出血是因為微血管的受到損傷而引起的臨床病變，這種微出血血管損傷嚴(yán)重程度的提升，直接體現(xiàn)在病變的嚴(yán)重化，出血表現(xiàn)更為明顯。病理學(xué)研究結(jié)果中，我們發(fā)現(xiàn)CMBs病癥多數(shù)發(fā)現(xiàn)是位于腦內(nèi)微小動脈或者是更細微動脈瘤的旁邊，從而能夠推測出高血壓是導(dǎo)致形成腦微出血病癥的因素之一[8]。
4、腦微出血的危險因素
隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，MRI檢測新技術(shù)之磁敏感加權(quán)成像（SWI）在臨床醫(yī)學(xué)方面應(yīng)用范圍更為的廣泛。CMBs被認(rèn)為和認(rèn)知知障礙、腦實質(zhì)出血 、腦腦卒中、高血壓、糖尿病及動脈粥樣硬化等等相關(guān)危險因素有相關(guān)性[9]。在新醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)的支持下也可以進一步研究CMBs，取得更好的進展，為CMBs病因的診治、病癥防治以及預(yù)后判斷等方面帶來成效。
在前人的研究基礎(chǔ)上，可以看出CMBs與腦出血病癥表現(xiàn)有非常明顯的相關(guān)性 ，所以CMBs也是目前臨床醫(yī)學(xué)研究中對出血性微血管病進行預(yù)測的一個指標(biāo)[10]。現(xiàn)在醫(yī)學(xué)手段中，經(jīng)常采用的檢測CMBs的方法主要有：MRI檢查方法、血液指標(biāo)檢測方法、統(tǒng)計學(xué)方法、磁敏感加權(quán)成像（SWI）等方式方法[11]。
5、針對低密度脂蛋白（LDL）的CMBs分析
針對低密度脂蛋白(LDL)的CMBs分析是采用了MRI檢測新技術(shù)中SWI技術(shù)，結(jié)合血液指標(biāo)的檢測，最后統(tǒng)計學(xué)計算方式，對比觀察CMBs患者和無CMBs患者的數(shù)據(jù)[12]。從數(shù)據(jù)對照中進行研究探討CMBs和LDL之間的作用關(guān)系。
分析研究發(fā)現(xiàn)，對比了CMBs患者與無CMBs對照組之間的纖維蛋白原水平變化方面沒有明顯的差別,也就是說CMBs病患自身具有的凝血機制沒有很大的變化[13]。但是我們從上面的表格當(dāng)中，可以看出CMBs病癥患者的低密度脂蛋白（LDL）較低，比無CMBs一組病患來得低。這一現(xiàn)象也表明證實了卒中強化降脂研究中國提出的，低水平LDL會導(dǎo)致腦微出血的發(fā)病率的增加 。
CMBs發(fā)病機制原理可能是因為合理的血脂水平的降低，才會導(dǎo)致維持小血管壁的完整性降低，微小血管受損發(fā)生[14]。低水平LDL會對小血管壁的完整性形成損壞，從而引起了血管周圍含鐵血黃素沉積 ，在MRI技術(shù)中顯示出了信號缺失的病癥 ,這也就是CMBs病癥發(fā)生的一個因素。
經(jīng)過國內(nèi)外醫(yī)學(xué)家的研究探討，有多例CMBs病患病癥體現(xiàn)為信號缺失，然后導(dǎo)致了微小血管旁邊的含鐵血黃素沉積，這個進一步的證實了上面的CMBs發(fā)病因素理論[15]。同時經(jīng)過上面的討論，得出CMBs 患者自身的總膽固醇（CHOL） 水平來得更好。CHOL水平高對高血壓影響大，會導(dǎo)致微小血管的舒張功能降低，血管收縮反應(yīng)是由于ET釋放，使得小血管的通透性也增加了，引起腦微出血的概率增加。
6、高血壓
從上面的研究分析當(dāng)中，可以得出一個結(jié)論腦微出血相關(guān)影響因素包含了血脂的影響,所以對CMBs患者來說，必須把血脂水平維持在一個正常范疇，防止腦微出血的嚴(yán)重化[16]。從研究分析中發(fā)現(xiàn)，那些CMBs患者和沒有患上CMBs患者之間，在年齡、高血壓病、糖尿病、腔隙性腦梗塞 、舒張壓 、收縮壓、以及LDL 等心腦血管危險因素的癥狀表現(xiàn)上都有所差異。
影響CMBs計數(shù)的因素有高血壓、 腔隙性腦梗塞 、收縮壓、 舒張壓有關(guān)聯(lián)。CMBs的分級與年齡 、高血壓、腔隙性腦梗塞、 收縮壓 、舒張壓有關(guān)聯(lián)[17]。把病患針對有無CMB對比，進行與心腦血管等因素的二分類回歸統(tǒng)計分析中，可以看出高血壓以及腔隙性腦梗塞等危險因素，對CMBs 的發(fā)生概率影響是明顯的，所以高血壓對動脈硬化影響，也對CMBs產(chǎn)生關(guān)聯(lián)性。
7、腦微出血與其他腦血管病
因為腦白質(zhì)中血液供源于各深穿支動脈，這些微小動脈是腦終末動脈，微小動脈之間之間側(cè)支循環(huán)來得稀疏或者沒有循環(huán)， 一旦末端微小血管出現(xiàn)了病變，就會導(dǎo)致腦腦白質(zhì)區(qū)域血液循環(huán)工學(xué)的變化，使得腦室旁出現(xiàn)水腫與酸中毒發(fā)炎，這也就導(dǎo)致伴隨LA患病率的增加[18]。CMBs的病因特征和LA病因特征都是屬于微小血管的病變范疇，根據(jù)這個可以推導(dǎo)出兩者之間的病理學(xué)原理是相似甚至共同。腦微血管（CMBs）發(fā)病會使得血管壁脆性更高，血管損傷容易出血，但是血管損傷未完全破裂的時候，也有可能導(dǎo)致節(jié)段性血管閉塞的發(fā)生，從而出現(xiàn)缺血性損傷的病癥現(xiàn)象。因此可以得出，CMBs病變能夠造成出血性腦損害，也可能會導(dǎo)致缺血性腦損害。
認(rèn)知功能是人腦神經(jīng)中樞中的一項高級功能。隨著老齡化的日益增多，人群中患有認(rèn)知功能障礙與癡呆現(xiàn)象的人也越來越多了。CMBs和認(rèn)知功能之間關(guān)系與相互的作用，也是CMBs相關(guān)因素研究一個方向。臨床研究表現(xiàn)中可以看出CMBs患者發(fā)病和前額部、執(zhí)行功能的損傷有影響，所以CMBs病癥研究對長期認(rèn)知功能的影響體現(xiàn)出發(fā)生概率的預(yù)示作用[19]。
在臨床醫(yī)學(xué)中抗血小板聚集治療在針對動脈硬化性疾病預(yù)防治療中運用范圍廣。經(jīng)過對上千例高齡患者的針對性研究中，發(fā)現(xiàn)了沒有服用抗血栓藥物的高齡患者在MRI檢測檢查中，腦微出血（CMBs）癥狀出現(xiàn)更為普遍[20]。但是大量服用抗血栓藥物也會導(dǎo)致后期CMBs現(xiàn)象更為明顯。負責(zé)本次CMBs與抗血栓藥物關(guān)系研究的醫(yī)者認(rèn)為，對于一些患心臟病或者中風(fēng)的患者來說，抗血栓藥物使用效果還是利大于弊。但是對于另一些特殊人群，例如CMBs患者而言，一些抗血栓藥物的長期使用還是弊端顯著的。
從上面的討論中，我們可以得出，雖然腦微出血和其他腦血管疾病有一定的共通性。但是由于從宏觀大血管病和微觀小血管病之間還是存在著差異性。在治療方面的共同性還有有所差別的，所以關(guān)于CMBs的治療還需進一步的研究探索。
8、結(jié)語與展望
腦微出血（cerebral microbleeds CMBs）作為一種新形態(tài)的腦小血管病癥，使得我們對腦血管基本方面的認(rèn)識從整體走入細節(jié)，從針對大血管關(guān)注轉(zhuǎn)變?yōu)樾⊙芗膊〉难芯?。CMBs病癥是醫(yī)學(xué)新技術(shù)MRI推廣使用之后提出的一種形態(tài)學(xué)變化，其臨床病癥的表現(xiàn)和多個危險因素相關(guān)，更加精準(zhǔn)的發(fā)病機制原理需要進一步的臨床研究討論。
CMBs多個相關(guān)因素在國內(nèi)外的研究文獻中都有提高與證明，本文中進一步針對CMBs因素進行探討與研究。雖然針對CMBs的探討有了階段性的進展，但對其機制的研究樣本還是不夠全面，在其診斷、防治、治療與預(yù)后等方面還需要進一步研究實踐。相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，能夠在以后找到更好的突破口，完全了解和治療CMBs。
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【關(guān)鍵詞】 picco監(jiān)測；燒傷；液體復(fù)蘇
DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.21.064
嚴(yán)重?zé)齻髣?chuàng)面大量滲出引起循環(huán)血容量減少或血液濃縮， 體液分布異常而導(dǎo)致患者受到侵襲性感染， 嚴(yán)重感染是造成燒傷患者死亡的主要原因之一。嚴(yán)重感染的最突出表現(xiàn)為血流動力學(xué)紊亂， 改善血流動力學(xué)狀態(tài)能改善器官的功能損傷， picco是一種全新的能進行血流動力學(xué)準(zhǔn)確監(jiān)測的微創(chuàng)檢測技術(shù)， 為判斷肺水腫程度和心臟負荷狀態(tài)提供實時資料， 盡早進行picco監(jiān)測， 進行液體復(fù)蘇治療能有效改善危重?zé)齻颊哳A(yù)后[1， 2]。本次研究選取本院危重?zé)齻颊?4例， 分別采用picco和常規(guī)方法監(jiān)測， 現(xiàn)將結(jié)果報告如下。
1 資料與方法
1. 1 一般資料 選取本院2013年10月～2015年10月危重?zé)齻颊?4例， 隨機分為觀察組與對照組， 每組42例。觀察組中男30例， 女12例， 年齡15～67歲， 平均年齡（41.08±
10.69）歲；對照組中男31例， 女11例， 年齡16～65歲， 平均年齡（40.69±11.12）歲。兩組患者的燒傷面積均達到60%～95%，
深度為Ⅱ～Ⅲ度， 均為火焰燒傷。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)審核， 患者家屬對本次研究知情同意并簽署知情同意書。
1. 2 方法 對照組采用常規(guī)方法監(jiān)測指導(dǎo)液體管理， 實時監(jiān)控患者心電指標(biāo)。觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用picco心肺容量監(jiān)護儀器進行血流動力學(xué)監(jiān)測， 行鎖骨下或頸內(nèi)深靜脈置管， 置入雙腔靜脈導(dǎo)管， 連接CVP導(dǎo)聯(lián)線， 監(jiān)測患者CVP變化， 測量開始向?qū)Ч軇蛩僮⑷霟o菌生理鹽水。
1. 3 觀察指標(biāo) ①比較兩組液體復(fù)蘇前后APACHEⅡ評分和HR、MAP、CVP變化， APACHEⅡ分值為0～71分， 分?jǐn)?shù)越高病情越嚴(yán)重；②比較觀察組復(fù)蘇前后血流動力學(xué)指數(shù)變化。
1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P
2 結(jié)果
2. 1 兩組液體復(fù)蘇前后APACHEⅡ評分和HR、MAP、CVP變化比較 觀察組液體復(fù)蘇前APACHEⅡ評分和HR、MAP、CVP分別為（25.55±5.36）分、（143.64±37.28）次/min、
（60.18±12.54）mm Hg、（4.24±1.68）mm Hg， 復(fù)蘇后分別為（18.48±5.59）分、（98.64±20.69）次/min、（91.65±17.68）mm Hg、（10.49±2.64）mm Hg；對照組液體復(fù)蘇前分別為（26.15±5.16）分、（142.65±35.68）次/min、（61.65±11.11）mm Hg、（4.31±1.63）mm Hg， 復(fù)蘇后分別為（22.48±5.38）分、（120.59±26.16）次/min、（83.97±17.61）mm Hg、（8.04±2.05）mm Hg。復(fù)蘇后觀察組APACHE Ⅱ評分和HR顯著低于對照組（P
2. 2 觀察組復(fù)蘇前后血流動力學(xué)指數(shù)變化比較 觀察組復(fù)蘇后EVLWI（5.24±0.94）ml/kg、ITBVI（738.64±125.68）ml/m2、GEDVI（734.61±125.29）ml/m2顯著高于復(fù)蘇前（4.31±1.34）ml/kg、（532.08±65.05）ml/m2、（417.94±92.64）ml/m2（P
3 討論
危重?zé)齻颊叱３：喜?yán)重合并癥， 直接威脅到自身生命安全， 液體復(fù)蘇管理是危重?zé)齻颊咧委煹年P(guān)鍵， picco監(jiān)測能夠準(zhǔn)確反映患者血流動力學(xué)各項指標(biāo)的變化， 為臨床提供血流動力學(xué)信息[3]。picco監(jiān)測能為血管活性藥物調(diào)節(jié)提供準(zhǔn)確的指標(biāo)， 患者能在早期進行液體復(fù)蘇治療， 恢復(fù)各臟器的血液循環(huán)功能。有研究表明， 及時的早期液體復(fù)蘇治療可令危重?zé)齻颊咚劳雎式档?6%[4]。
魯海燕[5]認(rèn)為治療嚴(yán)重感染的傳統(tǒng)液體復(fù)蘇方法是大量的液體輸注， 而不合理的輸注量會對后續(xù)治療帶來不良影響， picco監(jiān)測在復(fù)蘇過程中能準(zhǔn)確的顯示相關(guān)參數(shù)異常， 為診斷和治療提供了精準(zhǔn)的參考依據(jù)。本次研究結(jié)果表明picco監(jiān)測結(jié)果有利于早期準(zhǔn)確把握輸液速度和補液量， 有效改善機體內(nèi)血氣和炎癥狀況， 急性肺水腫發(fā)生率顯著下降， 患者的各項指標(biāo)逐漸趨于穩(wěn)定狀態(tài)， 生命體征更穩(wěn)定， 病情得到有效緩解， picco的監(jiān)測對危重?zé)齻颊叩男姆喂芾碛休^好的指導(dǎo)作用， 患者早期的循環(huán)穩(wěn)定對組織灌注和器官功能的保護有重要的臨床意義。
綜上所述， picco監(jiān)測利于危重?zé)齻颊唔樌冗^危險期， 指標(biāo)精準(zhǔn)， 具有推廣價值。
參考文獻
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日前，上海市醫(yī)學(xué)會分子診斷?？品謺闪⒋髸跍匍_，中科院、中工院及分子診斷領(lǐng)域的多位專家學(xué)者到會研討。上海市領(lǐng)軍人才、第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院實驗診斷科主任高春芳教授受聘擔(dān)任分會首屆主任委員。會上，高春芳教授通過介紹其研究團隊已經(jīng)成功轉(zhuǎn)化應(yīng)用的高通量測序分析HBV基因組突變及多重耐藥位點的實例，為我們進一步展示了分子診斷在腫瘤、感染性疾病精準(zhǔn)醫(yī)療中的發(fā)展前景。
在醫(yī)學(xué)界，分子診斷尚且是一個比較新的概念，對于老百姓而言無疑更加陌生，甚至很多人從來都沒聽過這個名詞。而作為老百姓，最關(guān)心的無非是這一新技術(shù)到底能給自身健康、疾病診療帶來哪些實實在在的幫助。為此，我們也在會后第一時間采訪了高春芳教授，請她詳細地為我們講解一下，這一新穎的“分子診斷技術(shù)”，到底能如何服務(wù)患者的健康？
記者：分子診斷聽起來是一個特別高大上的名詞，那么，它到底是一種什么樣的診療手段？
高教授：所謂分子診斷，其實就是應(yīng)用多種先進的分子生物學(xué)相關(guān)技術(shù)，對遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或表達水平，通過檢測特定基因的存在、轉(zhuǎn)錄及表達異常，進而對人體狀態(tài)和疾病作出診斷的一種方法。分子診斷的核心技術(shù)是基于基因擴增的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）、雜交技術(shù)、測序技術(shù)等。PCR技術(shù)的出現(xiàn)，推動了臨床實驗進入分子診斷時代。近二三十年來，分子生物學(xué)檢測技術(shù)不斷進步，包括一代測序、高通量測序和組學(xué)、質(zhì)譜、芯片等技術(shù)的發(fā)展以及臨床應(yīng)用探索，為疾病標(biāo)志物的尋找、臨床應(yīng)用提供了強勁技術(shù)支持。分子診斷在臨床實驗醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，使越來越多疾病發(fā)生發(fā)展的分子機制得到闡明，為臨床醫(yī)生對疾病的預(yù)測、診斷、治療、療效監(jiān)測和預(yù)后判斷都提供了更為直接準(zhǔn)確的依據(jù)。
記者：分子診斷主要應(yīng)用于哪些疾病的診斷？
高教授：目前，分子診斷學(xué)技術(shù)在感染性疾病和遺傳性疾病中的應(yīng)用最為廣泛，在腫瘤性疾病中的應(yīng)用也已成為熱點。廣義的分子診斷的研究對象不僅限于基因，還包括基因表達產(chǎn)物生物大分子，例如蛋白質(zhì)及其異常翻譯后修飾。目前，隨著生物信息學(xué)以及多種分子診斷技術(shù)的迅猛發(fā)展，分子診斷已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)科學(xué)研究領(lǐng)域和臨床診斷中發(fā)展最活躍、更新、最迅速的領(lǐng)域之一，也是踐行我國“十三五”科技發(fā)展規(guī)劃中精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵手段之一。
記者：作為一種現(xiàn)代先進的診斷方法，它給臨床診斷帶來了哪些革命性的變革？
高教授：分子診斷學(xué)技術(shù)應(yīng)用于疾病的診斷、治療，已徹底打破了常規(guī)的診療方式。具體來說，以往是將相同的診療方案應(yīng)用于患有同一類疾病的患者，是根據(jù)每個患者治療情況的反饋和醫(yī)生的個人經(jīng)驗進行診療方案的調(diào)整，以達到預(yù)期的治療目的。而分子診斷則可以分析檢測患者的分子特征或者“差異”，臨床依據(jù)患者存在的這些“差異”進行針對性治療。
例如，對某種特異性疾病的易感性差異、患者可能發(fā)生疾病的生物學(xué)和（或）預(yù)后的差異、對某種特異性治療的反應(yīng)性差異等，臨床上可以依據(jù)這些“差異”，制定特定的治療方案，實現(xiàn)個體化診療。因此，通過基因芯片、高通量測序等多種分子診斷技術(shù)，找到個體的這種差異或者特征、標(biāo)簽，將改變目前的疾病診療模式。那就是就診個體量體裁衣的診斷和充分了解個體特點后的個體化醫(yī)療。
首先，分子診斷可以讓醫(yī)療診斷更為精準(zhǔn)，為個性化醫(yī)療提供技術(shù)保障，其結(jié)果是降低患者的疾病診療成本，減輕社會公共衛(wèi)生負擔(dān)。比如，臨床患者用什么藥、用多少劑量，傳統(tǒng)的經(jīng)驗式用藥時采用同一個標(biāo)準(zhǔn)，具體落到某個患者來講，可能會碰到：用A藥不行，換用B藥，A、B都不行，再用C藥……其結(jié)果是既占用了有限的醫(yī)療資源，又可能延誤了最佳治療時機。但是，有了分子診斷之后，用藥治療模式發(fā)生了根本性改變，在明確診斷的前提下，進行個性化治療，依據(jù)是敏感還是耐藥指導(dǎo)選擇藥物種類、藥物劑量（個體代謝是快代謝型，還是慢代謝型），可以達到滿意的效果。這種個體化用藥方式目前在腫瘤的化療、抗凝藥物、調(diào)血脂類藥物、代謝類藥物、精神類藥物等領(lǐng)域都已經(jīng)進入臨床應(yīng)用。
其次，分子診斷更注意個體基因差異，不僅可以對患者所患疾病作出判斷，也可以對表型正常的攜帶者或特定疾病的易感人群作出預(yù)測。大家熟知的美國好萊塢影星安吉麗娜?朱莉與中國歌手姚貝娜，同樣是乳腺腫瘤的患者，但兩個人的結(jié)局卻完全不同。朱莉通過早期的分子診斷，檢測到易感基因，從而盡早將乳腺和卵巢進行了預(yù)防性切除，避免了進一步患病的可能；而姚貝娜則由于腫瘤發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)太晚，過早地離開了人世。因此，分子診斷技術(shù)的有效應(yīng)用不僅可以預(yù)測或者早發(fā)現(xiàn)疾病，更可以做到個性化、精準(zhǔn)性的治療，從而大大改善公眾的健康狀況，提高公眾的健康水平。
記者：在醫(yī)學(xué)檢驗中，分子診斷具體是如何實施的？
高教授：分子診斷技術(shù)通常是采用被檢測者的組織細胞（穿刺或手術(shù)標(biāo)本、外周循環(huán)腫瘤細胞）、抗凝血，甚至甲醛固定、石蠟包埋的組織等。目前用于分子診斷的技術(shù)非常豐富。代表性技術(shù)包括：多種PCR，例如 ARMS-PCR、實時熒光定量PCR、數(shù)字PCR；測序技術(shù)，例如一代測序、焦磷酸測序、高通量測序；芯片技術(shù)，例如雜交芯片、微流控芯片、質(zhì)譜及熒光原位雜交（FISH）技術(shù)等。分子診斷技術(shù)的門檻較高，只有具備資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)或者實驗室才能勝任。
記者：分子診斷目前在我國臨床上的應(yīng)用現(xiàn)狀如何？未來發(fā)展方向是什么？
高教授：近年來，國內(nèi)的分子診斷技術(shù)取得了快速發(fā)展，國家投入了大量的科研經(jīng)費，國內(nèi)的研究成果與研究水平同國際先進水平的差距越來越小，但是，目前臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用現(xiàn)狀難以滿足實際需求。
