時(shí)間：2023-04-01 10:28:40
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抗結(jié)核藥物是結(jié)核病化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）的基礎(chǔ)，而結(jié)核病的化學(xué)治療是人類控制結(jié)核病的主要手段。結(jié)核病化療的出現(xiàn)使結(jié)核病的控制有了劃時(shí)代的改變，全球結(jié)核病疫情由此得以迅速下降。最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核藥物當(dāng)數(shù)鏈霉素（SM）。它發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)40年代，當(dāng)時(shí)單用SM治療肺結(jié)核2～3個(gè)月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉(zhuǎn)。對(duì)氨水楊酸（PAS）被應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)，SM加PAS的治療效果優(yōu)于單一用藥，而且可以防止結(jié)核分支桿菌產(chǎn)生耐藥性［1］。發(fā)明異煙肼（INH）后，有人單用INH和聯(lián)用INH+PAS或SM進(jìn)行對(duì)比治療試驗(yàn)，再一次證明了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)［2］。于是在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了著名的結(jié)核病“標(biāo)準(zhǔn)”化療方案，即SM+INH+PAS，療程18個(gè)月～2年，并可根據(jù)藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗稱“老三化”［3］。70年代隨著利福平（RFP）在臨床上的應(yīng)用以及對(duì)吡嗪酰胺（PZA）的重新認(rèn)識(shí)，在經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)后，短程化療成為結(jié)核病治療的最大熱點(diǎn)，并取得了令人矚目的成就［4，5］。當(dāng)人類邁入2000年的今天，抗結(jié)核藥物的研究已經(jīng)獲得了更進(jìn)一步的發(fā)展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。
一、利福霉素類
在結(jié)核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發(fā)現(xiàn)，世界各國(guó)出現(xiàn)了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產(chǎn)生了數(shù)個(gè)具有抗結(jié)核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經(jīng)典的抗結(jié)核藥物。
1.利福布?。╮ifabutin，RFB，RBU）：RBU對(duì)RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而對(duì)RFP耐藥菌株的MIC明顯增高（0.25～16.0μg/ml）。此結(jié)果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥；這么寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對(duì)RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達(dá)31%。在MIC<0.5μg/ml的結(jié)核分支桿菌株，或許可把RBU考慮為中度敏感［6］。RBU的親脂性、透過細(xì)胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP，使之能夠集中分布在巨噬細(xì)胞內(nèi)而具有較強(qiáng)的活性。
RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP［7］，可能與其血漿濃度低有關(guān)。有研究結(jié)果表明，RBU口服劑量300mg4h后的峰值濃度僅為0.49μg/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結(jié)合率均低有關(guān)，前者只有12%～20%，后者僅為RFP的25%。
臨床上已將RBU試用于不同類型的結(jié)核病人。香港胸腔協(xié)會(huì)的研究結(jié)果表明，在治療同時(shí)耐INH、SM和RFP的結(jié)核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等［8］。但已有研究表明，RBU對(duì)鳥分支桿菌復(fù)合群有明顯的作用。
2.苯并惡嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強(qiáng)16～32倍。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核病治療結(jié)果顯示：?jiǎn)蝿㎏RM-16483mg/kg的療效明顯優(yōu)于RFP10mg/kg，與HE聯(lián)用亦比RFP+HE療效佳。KRM-1648和其它利福霉素類的交叉耐藥也必然是一問題，但綱谷良一［9］認(rèn)為：由于KRM-1648比RFP有更強(qiáng)的殺菌作用，即使結(jié)核分支桿菌對(duì)RFP具耐藥性，本藥也能發(fā)揮一定的殺菌作用。
最近芝加哥的一份動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對(duì)耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）無效［10］。
3.利福噴丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名環(huán)戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報(bào)道，我國(guó)緊跟其后于1977年就已著手研制，并在1984年應(yīng)用于臨床。該藥為RFP的環(huán)戊衍生物，據(jù)Arioli等［11］報(bào)告，其試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服后4h即達(dá)血濃度高峰。RPT的蛋白結(jié)合率可達(dá)98%～99%，因此組織停留時(shí)間長(zhǎng)，消除半衰期時(shí)間亦較RFP延長(zhǎng)4～5倍，是一種高效、長(zhǎng)效抗結(jié)核藥物。
我國(guó)使用該藥替代RFP對(duì)初、復(fù)治肺結(jié)核進(jìn)行了對(duì)比研究，每周頓服或每周2次服用RPT500～600mg，療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率、病變有效率和空洞關(guān)閉率與每日服用RFP組相比，療效一致，未見有嚴(yán)重的藥物毒副反應(yīng)。本藥不僅有滿意的近期效果，而且有可靠的遠(yuǎn)期療效［12］。由于RPT可以每周只給藥1～2次，全療程總藥量減少，便于督導(dǎo)，也易為病家所接受。
二、氟喹諾酮類（FQ）
第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分支桿菌活性，對(duì)非結(jié)核分支桿菌（鳥胞分支桿菌復(fù)合群除外）亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由于結(jié)核分支桿菌對(duì)氟喹諾酮產(chǎn)生自發(fā)突變率很低，為1/106～107，與其他抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性，目前這類藥物已成為耐藥結(jié)核病的主要選用對(duì)象。
氟喹諾酮類藥物的主要優(yōu)點(diǎn)是胃腸道易吸收，消除半衰期較長(zhǎng)，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對(duì)較小，適合于長(zhǎng)程給藥。這類化合物抗菌機(jī)制獨(dú)特，通過抑制結(jié)核分支桿菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡。氟喹諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均超過結(jié)核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對(duì)血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對(duì)肺結(jié)核的強(qiáng)大治療作用。
1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX對(duì)結(jié)核分支桿菌的MIC約0.5～2μg/ml，最低殺菌濃度（MBC）為1～2μg/ml，在下呼吸道的組織濃度遠(yuǎn)高于血清濃度。OFLX有在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚積的趨勢(shì)，在巨噬細(xì)胞中具有與細(xì)胞外十分相近的MIC，與PZA在巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生協(xié)同作用。OFLX與其他抗結(jié)核藥之間既無協(xié)同作用也無拮抗作用，可能為相加作用［13］。
OFLX的臨床應(yīng)用已有若干報(bào)道，盡管人體耐受量?jī)H有中等程度抗結(jié)核作用，但不論對(duì)鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核或人結(jié)核病治療均有肯定療效?，F(xiàn)在香港將OFLX與其它可供使用的配伍藥一起，常規(guī)用于少數(shù)耐多藥的慢性肺結(jié)核病人［8］。
我院采用含有OFLX的化療方案治療耐多藥肺結(jié)核，獲得了痰菌培養(yǎng)2個(gè)月陰轉(zhuǎn)率50%、3個(gè)月62%以及6個(gè)月75%的可觀效果。廠家推薦的用于治療嚴(yán)重呼吸道感染的劑量為400mg2次/日。有人對(duì)22例單用OFLX300mg/d或800mg/d治療，持續(xù)9個(gè)月到1年，所有病人耐受良好，并顯示較大的劑量效果較好［6］。多次用藥后，血清或各種體液中無臨床上明顯的蓄積作用，有利于肺結(jié)核的長(zhǎng)程治療。人體對(duì)OFLX的最大耐受量為800mg/d，我院選擇的經(jīng)驗(yàn)劑量為300mg2次/日。
2.環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP對(duì)結(jié)核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人認(rèn)為該藥在試管內(nèi)和RFP一起應(yīng)用有拮抗作用，所以臨床應(yīng)用的報(bào)道也還不多。CIP因胃腸吸收差，生物利用度只有50％～70％，體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于OFLX?；谏鲜鲆蛩兀琌FLX被更多地用于耐藥結(jié)核病。
3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年開發(fā)的LVFX為OFLX的光學(xué)活性L型異構(gòu)體，抗菌活性要比D型異構(gòu)體大8～128倍。在7H11培養(yǎng)基中，LVFX抗結(jié)核分支桿菌的MIC50、MIC90均為0.78μg/ml。在7H12培養(yǎng)基中對(duì)敏感菌及耐藥菌的MIC為0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX強(qiáng)1倍。與OFLX一樣，LVFX亦好聚集于巨噬細(xì)胞內(nèi)，其MIC為0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗結(jié)核分支桿菌的活性也是OFLX的2倍。兩者之間之所以產(chǎn)生這樣的差異，可能與它們抗DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性不同有關(guān)［14］。
LVFX口服吸收迅速，服藥后1h血藥濃度達(dá)3.27μg/ml，達(dá)峰時(shí)間（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中藥物濃度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液藥物濃度1.89μg/ml，證明本品在體內(nèi)吸收后滲透入支氣管-肺屏障的濃度極高。而且，該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優(yōu)良的藥物動(dòng)力學(xué)和較高的安全性以及與其他抗結(jié)核藥間的協(xié)同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR-TB的主要治療藥物。
4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)與洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是現(xiàn)行氟喹諾酮類中抗結(jié)核分支桿菌活性較高的品種。SPFX的MIC為0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，較OFLX和CIP強(qiáng)2～4倍，亦優(yōu)于LVFX。采用SPFX50mg/kg(僅相當(dāng)于OFLX的1/6)就完全能夠控制鼠結(jié)核病，臨床上為達(dá)到最佳治療結(jié)核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX對(duì)腦脊液的滲透有限，單次口服200mg后腦脊液中的藥物濃度分別低于0.1或0.4mg/L。
LMLX對(duì)結(jié)核分支桿菌亦具有活性，但弱于對(duì)其它革蘭陰性菌和陽(yáng)性菌的活性。用于抗結(jié)核的劑量為400mg2次/日，如治療超過一個(gè)月的患者可改為400mg1次/日。Primak等對(duì)43例初治肺結(jié)核用本藥或RFP聯(lián)用其它抗結(jié)核藥進(jìn)行療效對(duì)比，3個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率不遜于RFP組。
SPFX與LMLX和氟羅沙星（fleroxacin）一樣，因光毒性，使其在臨床上的應(yīng)用受到一定限制。
5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基側(cè)鏈可增加抗菌活性，屬第三代喹諾酮藥物。對(duì)結(jié)核分支桿菌的MIC為0.25mg/L，雖體外活性大致與SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相當(dāng)；體內(nèi)如在鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核中，克林沙星無活性，而MXFX的殺菌力較SPFX更高［16］。MXFX對(duì)治療結(jié)核具有一定的開發(fā)潛力。
盡管上述氟喹諾酮類藥物具有較好的抗結(jié)核作用，但無論如何也不能和RFP相提并論［17］。由于氟喹諾酮類藥物影響年幼動(dòng)物的軟骨發(fā)育，對(duì)兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用于這二類人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一種傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物，后來對(duì)它的殺菌作用又有了新的認(rèn)識(shí)。根據(jù)Mitchison［18］的新推論，雖治療開始時(shí)病灶內(nèi)大多數(shù)細(xì)菌存在于細(xì)胞外，但當(dāng)其中某些菌引起炎癥反應(yīng)使pH下降，部分細(xì)菌生長(zhǎng)受抑制，此時(shí)PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個(gè)月中加用PZA是必需的，可以達(dá)到很高、幾乎無復(fù)發(fā)的治愈率。目前國(guó)外正在研制新的吡嗪酸類衍化物［20］。
四、氨基糖苷類
1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不適合于長(zhǎng)期抗結(jié)核治療，已逐漸被AMK所替代。AMK在試管中對(duì)結(jié)核分支桿菌是一種高效殺菌藥，對(duì)大多數(shù)結(jié)核分支桿菌的MIC約為4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相當(dāng)于0.375g/50kg），1h后平均血的峰濃度（Cmax）為21μg/ml。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）介紹的肌注和靜脈滴注的劑量均為15mg/kg［6］，并將AMK列入治療MDR-TB的主要藥物中。
盡管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在條件許可的情況下，應(yīng)監(jiān)測(cè)該藥的血濃度以確保劑量足夠但不過高。具體做法可考慮每月測(cè)定一次高峰血液藥物濃度，推薦峰濃度（靜脈注射30min后，肌肉注射60min后）為35～45μg/ml，可據(jù)此進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。如果患者年齡在60歲或以上時(shí)，需慎用，因?yàn)锳MK對(duì)年老患者的腎臟和第八對(duì)聽神經(jīng)的毒性較大。
2.巴龍霉素（paromomycin）：巴龍霉素是從鏈霉菌（streptomycesrimosus）的培養(yǎng)液中獲得的一種氨基糖苷類藥物，有研究認(rèn)為它具有抗結(jié)核作用［19］。Bates［20］則將其作為一種新的抗結(jié)核藥物，并用于MDR-TB。
五、多肽類，結(jié)核放線菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）
結(jié)核放線菌素-N的抗結(jié)核作用相當(dāng)于卡那霉素的1/2，它的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)腎臟和聽力損害比紫霉素和卡那霉素低。鑒于此藥對(duì)耐SM或KM菌株有效，可用于復(fù)治方案。常用劑量為1g/d，肌肉注射，療程不超過3個(gè)月。上海市肺科醫(yī)院臨床應(yīng)用的結(jié)果表明，密切觀察下肌肉注射結(jié)核放線菌素-N1g/d14個(gè)月，未觀察到明顯的藥物副反應(yīng)。
六、氨硫脲衍生物
較引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC為0.6μg/ml，優(yōu)于TB1。國(guó)內(nèi)單菊生等報(bào)告的15種氨硫脲衍生物有4種具體外抗結(jié)核分支桿菌作用，MIC范圍在0.78～12.5μg/ml之間，其中以乙烯基甲基甲酮縮TB1對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)核病的療效為著。
七、吩嗪類
這是一類用于麻風(fēng)病的藥物，近年來也開始試用于耐藥結(jié)核病，其中對(duì)氯法齊明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一種吩嗪染料，通過與分支桿菌的DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抑制分支桿菌生長(zhǎng)的效果，對(duì)結(jié)核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為0.1～0.33μg/ml。一般起始劑量為200～300mg/d，當(dāng)組織飽和（皮膚染色）時(shí)減為100mg/d。它的另外一個(gè)重要作用是與β干擾素合用，可以恢復(fù)由結(jié)核分支桿菌25片段引起的細(xì)胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細(xì)胞的激發(fā)劑，屬于免疫治療的一部分，已經(jīng)超出了單純化療的范疇［22］。CFM可引起嚴(yán)重威脅生命的腹痛和器官損害，應(yīng)予以高度重視［23］。
有人報(bào)道，在11個(gè)吩嗪類似物中有5個(gè)體外抗結(jié)核分支桿菌活性等于或優(yōu)于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最強(qiáng)（MIC90為0.12μg/ml），但仍在進(jìn)一步研究之中［21］。
八、β內(nèi)酰胺酶抗生素和β內(nèi)酰胺酶抑制劑
結(jié)核分支桿菌也產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，但β內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時(shí)并不能抑制結(jié)核分支桿菌的生長(zhǎng)，而是通過抑制β內(nèi)酰胺，使β內(nèi)酰胺酶類抗生素免遭破壞［24］。當(dāng)β內(nèi)酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青霉素聯(lián)合使用時(shí)，能大大增強(qiáng)這類青霉素的抗結(jié)核分支桿菌作用。其中的最佳聯(lián)用當(dāng)數(shù)氨芐西林或阿莫西林與克拉維酸的等摩爾復(fù)合劑［25］。一項(xiàng)27株結(jié)核分支桿菌的試管實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿莫西林單用時(shí)的MIC>32mg/L，而與克拉維酸聯(lián)用時(shí)MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。這類代表性的復(fù)合劑有阿莫西林-克拉維酸（奧格孟汀，augmentin），氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨芐西林加丙磺舒遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于氨芐西林與克拉維酸聯(lián)用時(shí)對(duì)結(jié)核分支桿菌的MIC90。如單用氨芐西林口服3.5g后的血清峰值為18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。
由于β內(nèi)酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，有可能限制這類藥物抗結(jié)核治療的效果［27］。目前，這類藥物的抗結(jié)核研究還限于實(shí)驗(yàn)階段。
九、新大環(huán)內(nèi)酯類
本類抗結(jié)核分支桿菌作用最強(qiáng)的是羅紅霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），與INH或RFP合用時(shí)有協(xié)同作用。其它還有甲紅霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齊霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非結(jié)核分支桿菌病的治療［28］。
十、硝基咪唑類
近年來的研究認(rèn)為，5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結(jié)核藥物具有相當(dāng)好的開發(fā)前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結(jié)核分支桿菌活性優(yōu)于SM，可與INH和RFP相比擬，對(duì)結(jié)核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3μg/ml。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中該藥對(duì)感染結(jié)核分支桿菌小鼠的半數(shù)有效量(ED50)為7.7mg/kg，而INH和RFP的半數(shù)有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其療效與劑量顯著相關(guān)，20、40、80mg/kg的生存時(shí)間分別為（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗結(jié)核研究尚未應(yīng)用于臨床。
十一、吩噻嗪類
吩噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻(xiàn)中報(bào)告能改善臨床結(jié)核病，其濃度為0.23～3.6μg/ml時(shí)能抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌，并增強(qiáng)SM、INH、PZA、RFP和RBU對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌的作用，該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有與之相類似的效果。
十二、復(fù)合制劑
抗結(jié)核藥物復(fù)合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復(fù)合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復(fù)合，也有三藥復(fù)合的情況。部分復(fù)合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應(yīng)，目的是提高病人的依從性；另一部分則不僅提高了依從性，也起到了增進(jìn)藥物療效的作用。
在眾多復(fù)合劑中，力排肺疾（Dipasic）是最為成功的一個(gè)品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學(xué)結(jié)合。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發(fā)生率低。近年來，國(guó)內(nèi)已開始自行生產(chǎn)這類制劑，如結(jié)核清、百生肼、力康結(jié)核片和力克肺疾等。
力排肺疾的臨床應(yīng)用有兩大趨勢(shì)，一是用于耐藥結(jié)核病，二是用于輕型兒童結(jié)核病。用于耐藥結(jié)核病的理論依據(jù)是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結(jié)核分支桿菌對(duì)PAS有較好的敏感性；再就是二藥分子化學(xué)結(jié)合而產(chǎn)生的增效結(jié)果。力排肺疾服用方便，毒副反應(yīng)少，更適合于兒童結(jié)核病患者。
其它復(fù)合劑型還有衛(wèi)肺特（Rifater，HRZ）和衛(wèi)肺寧（Rifinah，HR），這些復(fù)合劑只是物理性混合藥物，本質(zhì)上和組合藥型類似。
已有的研究結(jié)果表明：使用復(fù)合劑的頭8周痰菌陰轉(zhuǎn)率為87％，高于單劑聯(lián)合的78％；副作用前者為10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者為高的報(bào)道；使用上復(fù)合劑較單劑聯(lián)合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上雖羅列了數(shù)大類藥物在抗結(jié)核研究方面的進(jìn)展，但應(yīng)該認(rèn)識(shí)到這些只不過是抗結(jié)核藥物研究重新開始的序幕。因開發(fā)一種新的抗結(jié)核藥物既需要財(cái)力和時(shí)間，還要評(píng)估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時(shí)間看，由于發(fā)達(dá)國(guó)家的結(jié)核病疫情已經(jīng)下降，而且認(rèn)為已經(jīng)有了有效的抗結(jié)核藥物，而發(fā)展中國(guó)家無能力購(gòu)置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結(jié)核病新藥問世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的結(jié)核病發(fā)病率增加和耐多藥結(jié)核分支桿菌的出現(xiàn)，以及預(yù)料今后耐RFP菌株的發(fā)生率將會(huì)增高，所以導(dǎo)致急需迅速開發(fā)新的抗結(jié)核藥物。抗結(jié)核新藥的研究，在美國(guó)、歐洲和亞洲的實(shí)驗(yàn)室，已經(jīng)從過去10年基本靜止?fàn)顟B(tài)發(fā)展到一個(gè)活力相當(dāng)大的時(shí)期。雖然Hansen疾病研究實(shí)驗(yàn)室篩選了可能用于抗結(jié)核的近5000種化合物，但還沒有發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量的化合物，而且該項(xiàng)目的因素評(píng)估工作還需要數(shù)年之久。何況即使在實(shí)驗(yàn)室初步證實(shí)有效的藥物，用于人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠(yuǎn)?？菇Y(jié)核藥物研究除直接開發(fā)新藥外，還要認(rèn)識(shí)到隨著靶向釋藥系統(tǒng)的發(fā)展，利用脂質(zhì)體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細(xì)胞內(nèi)的濃度，以改進(jìn)療效。文獻(xiàn)早已報(bào)道了脂質(zhì)體包埋的INH和RFP對(duì)鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂質(zhì)體治療實(shí)驗(yàn)鼠結(jié)核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數(shù)下降的效果比游離RFP至少?gòu)?qiáng)2000倍，其療效非同一般。目前脂質(zhì)體雖尚無制劑上市供臨床應(yīng)用，但為今后提高難治性結(jié)核病的療效、降低副反應(yīng)，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結(jié)核病化療的研究重點(diǎn)將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或（和）滅菌劑，進(jìn)而減少服藥數(shù)量和服藥次數(shù)、縮短化療療程、提高病人的依從性。
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選題有幾種來源，要么來自于指導(dǎo)老師的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，要么來自文獻(xiàn)閱讀或是已有選題的延伸和擴(kuò)大。醫(yī)院藥學(xué)所能提供的選題可參考以下幾個(gè)方面。
1.臨床藥學(xué)方面
1.1 治療藥物監(jiān)測(cè)
指導(dǎo)老師可以選擇日常監(jiān)測(cè)病例較多的品種之一，指導(dǎo)學(xué)生回顧性分析血藥濃度與某一臨床治療效果或不良反應(yīng)的相關(guān)性。通過整理血藥濃度數(shù)據(jù)并查閱相應(yīng)病歷，了解藥效觀察指標(biāo)或藥品不良反應(yīng)的具體臨床表現(xiàn)，讓學(xué)生更深刻地了解藥物治療濃度范圍的臨床意義及治療藥物監(jiān)測(cè)在指導(dǎo)個(gè)體化給藥中的作用。
1.2 處方分析
處方分析是了解臨床用藥情況和促進(jìn)合理用藥的重要手段。我們可以根據(jù)臨床某些疾病藥物治療決策的進(jìn)展，選定某一病種有目的地進(jìn)行處方動(dòng)態(tài)分析，了解其中相關(guān)藥品的使用變化。通過指導(dǎo)學(xué)生查閱有關(guān)文獻(xiàn)，特別是對(duì)專業(yè)書刊的查找、利用，充分了解該病種治療策略的進(jìn)展變化，了解所涉及藥物的藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)知識(shí)，綜合利用這些知識(shí)明確需要收集整理的數(shù)據(jù)資料，在指導(dǎo)老師帶教下進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。通過處方調(diào)查結(jié)果，了解疾病治療策略的進(jìn)展對(duì)藥物選擇的影響或新藥的出現(xiàn)對(duì)疾病治療的影響。我們還可以利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理論進(jìn)一步研究這些變化在優(yōu)化處方方面帶來的課題。
1.3 關(guān)注藥品不良反應(yīng)
我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心從2004年起實(shí)行藥品不良反應(yīng)（ADR)網(wǎng)絡(luò)上報(bào)。這就使回顧性分析某個(gè)醫(yī)院或某個(gè)地區(qū)的藥品不良反應(yīng)情況變得方便，數(shù)據(jù)更加全面。通過指導(dǎo)學(xué)生收集、整理及分析ADR數(shù)據(jù)，從結(jié)果直觀地認(rèn)識(shí)各類藥品ADR的發(fā)生率、ADR常見涉及的器官、系統(tǒng)以及什么是嚴(yán)重的ADR等概念。通過具體病例的研究及文獻(xiàn)查找還可對(duì)ADR發(fā)生有影響的相關(guān)因素進(jìn)行調(diào)查分析。通過這類課題研究，可使學(xué)生在今后工作中對(duì)ADR的發(fā)生及藥物使用過程中的注意事項(xiàng)有更高的敏感性。
1.4 藥物相互作用的研究
在開展靜脈藥物集中配置（PIVAS)的醫(yī)院能給這類課題提供良好的數(shù)據(jù)平臺(tái)。收集本單位臨床上使用藥物常見的藥物配伍情況，特別注意中藥注射劑，通過文獻(xiàn)檢索和實(shí)際工作中所觀察到的現(xiàn)象進(jìn)行一些藥物配伍后的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，逐步累積藥物配伍的知識(shí)，為臨床用藥提供數(shù)據(jù)參考。
1.5 生物等效性實(shí)驗(yàn)研究
在有條件的醫(yī)院，還可以運(yùn)用HPLC等方法進(jìn)行臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究和生物利用度研究，并可延伸到上市藥品的藥劑質(zhì)量評(píng)價(jià)研究，為醫(yī)院藥品遴選控制質(zhì)量提供科學(xué)根據(jù)。
2.醫(yī)院制劑
2.1 優(yōu)化制劑處方
這類選題多由指導(dǎo)老師常年工作經(jīng)驗(yàn)所提出或新技術(shù)的應(yīng)用所激發(fā)，可對(duì)于一些質(zhì)量不夠穩(wěn)定的制劑處方進(jìn)行改進(jìn)，通過穩(wěn)定性試驗(yàn)評(píng)價(jià)制劑原料、制劑工藝及制劑成品外觀，優(yōu)選最優(yōu)處方。
2.2 摸索含量測(cè)定的方法
醫(yī)院制劑藥檢室的主要工作是根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行檢驗(yàn)，所以制定控制藥品內(nèi)在質(zhì)量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可作為研究方向。通過查閱文獻(xiàn)，摸索出優(yōu)于原有測(cè)定方法的測(cè)定手段。特別是需要預(yù)處理的樣品，通過中間環(huán)節(jié)的改進(jìn)，摸索出更方便、準(zhǔn)確的檢測(cè)方法。
2.3 在實(shí)際生產(chǎn)中摸索高效低耗的節(jié)能方法
對(duì)設(shè)備、制備工藝或生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行改進(jìn)，不斷實(shí)踐驗(yàn)證，摸索出高效低耗的節(jié)能方法。
2.4 為中藥制劑的開發(fā)做前期的實(shí)驗(yàn)工作
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA)2008年1月頒布的《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》對(duì)于醫(yī)院開發(fā)中藥制劑非常有利，我們應(yīng)該充分利用政策所給予的有利條件大力發(fā)展中藥制劑。中醫(yī)藥是我國(guó)的寶貴財(cái)富，資源豐富，中醫(yī)藥知識(shí)儲(chǔ)備充足并有獨(dú)特的中醫(yī)藥理論體系。我們可通過文獻(xiàn)、網(wǎng)絡(luò)獲得的信息，利用醫(yī)院制劑室良好的設(shè)備條件與臨床醫(yī)師一起充分研究挖掘我們的傳統(tǒng)古方和經(jīng)典驗(yàn)方，開發(fā)對(duì)于難治性疾病確有療效的中藥制劑做前期的有效成份的提取分離、工藝摸索及藥物配伍等研究。
2.5 開發(fā)臨床需要的新制劑以解決實(shí)際需要
結(jié)合本院臨床特點(diǎn)，與相關(guān)專業(yè)臨床醫(yī)生合作，根據(jù)臨床治療需求，科學(xué)制定協(xié)定處方。
3.討論
關(guān)鍵詞：畢業(yè)設(shè)計(jì)；畢業(yè)論文；成人高等教育
收稿日期：2007―10―17
作者簡(jiǎn)介：管清香（1973―），女，漢族，吉林省白山市人，吉林大學(xué)藥學(xué)院講師，在讀博士，主要從事藥物新劑型研究。
楊曉虹（1956―），女，漢族，吉林省長(zhǎng)春市人，吉林大學(xué)藥學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，教學(xué)院長(zhǎng)，主要從事藥物化學(xué)研究。
成人高等教育學(xué)生個(gè)體差異性較大，學(xué)習(xí)動(dòng)機(jī)、需求及文化層次、認(rèn)知能力等多元化，如何調(diào)動(dòng)和激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，全面培養(yǎng)合格的實(shí)用型人才，是成人高等教育在新形勢(shì)下面臨的重要課題。
畢業(yè)設(shè)計(jì)與畢業(yè)論文是教學(xué)計(jì)劃中最重要的實(shí)踐性教學(xué)環(huán)節(jié)之一，也是高等學(xué)歷教育教學(xué)的最后一個(gè)重要環(huán)節(jié)，它既是對(duì)所學(xué)知識(shí)的全面檢驗(yàn)、總結(jié)和綜合應(yīng)用，又為今后走向社會(huì)的實(shí)際工作鑄就了一個(gè)良好的開端。藥劑學(xué)是藥學(xué)專業(yè)的重要專業(yè)課之一，既具有相當(dāng)?shù)睦碚撋疃?，又具有很?qiáng)的實(shí)踐性。它與藥物的生產(chǎn)實(shí)踐、新藥開發(fā)等具體工作聯(lián)系緊密。學(xué)生畢業(yè)后（尤其是脫產(chǎn)生）面臨企業(yè)的選用，社會(huì)的認(rèn)可。因此，采取因材施教的方法，加強(qiáng)成人藥劑學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)和畢業(yè)論文的指導(dǎo)，對(duì)提高藥學(xué)專業(yè)學(xué)生學(xué)習(xí)質(zhì)量具有一定的指導(dǎo)意義。
一、重點(diǎn)加強(qiáng)基本操作技能的訓(xùn)練，培養(yǎng)實(shí)用型人才
培養(yǎng)學(xué)生熟練的基本操作技能，實(shí)際是使學(xué)生形成熟練地從事生產(chǎn)實(shí)踐的動(dòng)手能力。學(xué)生動(dòng)手能力的強(qiáng)弱決定了實(shí)驗(yàn)的成敗，實(shí)驗(yàn)操作的正確與否會(huì)直接影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確度和儀器的使用壽命。成人學(xué)生基礎(chǔ)薄弱，實(shí)際操作少，動(dòng)手能力差，畢業(yè)后又多從事生產(chǎn)、檢驗(yàn)等操作性工作，而且很多用人單位又把基本操作如移液管取液等作為面試的一項(xiàng)內(nèi)容。因此，學(xué)生一進(jìn)科室后，我們會(huì)跟學(xué)生更加強(qiáng)調(diào)基本操做規(guī)范化的重要性和必要性，做規(guī)范化操作示教，并為他們?cè)敿?xì)地介紹本科室的各種制藥設(shè)備、 檢測(cè)儀器的使用及注意事項(xiàng)。比如電子天平使用前應(yīng)調(diào)平，預(yù)先開機(jī)預(yù)熱半小時(shí)到1小時(shí)，不能超載，稱量過程應(yīng)關(guān)好天平門，使用完畢后，應(yīng)關(guān)閉天平和門罩，切斷電源，罩上防塵罩等等。雖然基礎(chǔ)課老師講過如何正確使用移液管，而且我們實(shí)驗(yàn)課也強(qiáng)調(diào)過，但不少學(xué)生操作時(shí)仍然右手拿吸耳球，左手拿移液管，并且操作很不熟練。為克服以上現(xiàn)象，我們要求學(xué)生在實(shí)驗(yàn)空暇，以蒸餾水為溶劑，進(jìn)行移取練習(xí)直到熟練為止。在實(shí)驗(yàn)中從實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確性、實(shí)驗(yàn)速度及實(shí)驗(yàn)習(xí)慣等方面嚴(yán)格訓(xùn)練學(xué)生的基本操作技能，養(yǎng)成學(xué)生正確使用各種儀器的習(xí)慣。此外，在監(jiān)督指導(dǎo)下要求學(xué)生獨(dú)立進(jìn)行一些儀器的安裝比如回流提取、打片機(jī)沖頭的安裝調(diào)試、高效液相色譜儀色譜柱的拆卸安裝等。為保證實(shí)驗(yàn)中其操作的正確性，對(duì)學(xué)生進(jìn)行監(jiān)督，及時(shí)糾正學(xué)生的不規(guī)范操作，并且嚴(yán)明可能帶來的后果，培養(yǎng)學(xué)生嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ髯黠L(fēng)。實(shí)驗(yàn)中做到“放手不放眼”，使學(xué)生獲得較全面、較系統(tǒng)、較扎實(shí)的實(shí)踐知識(shí)和操作技能，培養(yǎng)真正的實(shí)用型人才。
二、加強(qiáng)學(xué)生分析問題解決問題能力的培養(yǎng)
畢業(yè)論文和畢業(yè)設(shè)計(jì)面對(duì)的是千差萬別的具體問題，不可能在書本上找到完全合適的、現(xiàn)成的解決方案，只有把所學(xué)理論知識(shí)創(chuàng)造性地應(yīng)用到實(shí)際問題中去，才能找到切實(shí)可行的解決方案，才能解決好實(shí)際問題。這也正是畢業(yè)設(shè)計(jì)的重要性和不可替代性之所在。對(duì)成人學(xué)生，他們和普通大學(xué)生一樣完全在校內(nèi)進(jìn)行脫產(chǎn)學(xué)習(xí)，不同的是他們?nèi)雽W(xué)成績(jī)較低，基礎(chǔ)較差，個(gè)體差異大。并且好多學(xué)生沒有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，動(dòng)手能力差，分析解決問題的能力相對(duì)較差。因此為保證學(xué)生的質(zhì)量，指導(dǎo)教師對(duì)學(xué)生實(shí)驗(yàn)進(jìn)行“全程跟蹤”，對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)認(rèn)真把關(guān)，對(duì)實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的意外和異?，F(xiàn)象，多引導(dǎo)和啟發(fā)學(xué)生找出問題的關(guān)鍵，并鼓勵(lì)學(xué)生通過分析研究找到解決問題的方法，使學(xué)生高效率、高質(zhì)量地完成畢業(yè)論文。我們認(rèn)為對(duì)于成人學(xué)生，不僅要培養(yǎng)他們解決實(shí)驗(yàn)問題，還要培養(yǎng)解決實(shí)驗(yàn)儀器故障問題的能力。例如在旋轉(zhuǎn)回收乙醇過程發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器連接到一個(gè)水泵，水泵有一個(gè)的壓力表的壓力上不去，而此之前使用時(shí)還正常。遇到這種情況，起初多數(shù)學(xué)生就會(huì)放棄，只用一個(gè)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀繼續(xù)實(shí)驗(yàn)，根本不去想辦法解決問題。這時(shí)我們就會(huì)鼓勵(lì)學(xué)生查看旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的密封部位、膠皮管是否漏氣，壓力表有問題，還是水泵里面連接的膠皮管有問題，之后想辦法來解決。通過分析最后確定出現(xiàn)問題的原因是水泵里面連接的膠皮管老化。學(xué)生嘗到解決問題的樂趣，都很興奮，調(diào)動(dòng)了學(xué)生分析解決問題的積極性。
三、培養(yǎng)學(xué)生統(tǒng)籌安排實(shí)驗(yàn)的能力
合理的時(shí)間安排，將會(huì)事半功倍，實(shí)驗(yàn)亦是如此。在指導(dǎo)學(xué)生畢業(yè)實(shí)習(xí)過程中我們發(fā)現(xiàn)，很多學(xué)生不會(huì)合理安排實(shí)驗(yàn)。比如讓學(xué)生進(jìn)行黃芩苷的提取，有學(xué)生竟然等把藥材粉碎完了才去找蒸餾水配制60%乙醇和打開水浴鍋加熱，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沒有蒸餾水了。一個(gè)很簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)，最后他到了將近傍晚才開始做。事實(shí)上該實(shí)驗(yàn)比較合理的安排應(yīng)該是先看看有沒有蒸餾水，如沒有，就應(yīng)先打開蒸餾水器燒蒸餾水，再打開水浴鍋加熱，之后開始粉碎藥材，等粉碎過篩完畢，差不多就可以開始實(shí)驗(yàn)了。為培養(yǎng)學(xué)生學(xué)會(huì)統(tǒng)籌安排時(shí)間的能力，我們將學(xué)生設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)方案分解為若干個(gè)小實(shí)驗(yàn)，每個(gè)小實(shí)驗(yàn)又以一天為單位，讓他們學(xué)著統(tǒng)籌安排一天的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。指導(dǎo)教師嚴(yán)格監(jiān)督，適時(shí)加以指導(dǎo)。通過具體的實(shí)驗(yàn)讓學(xué)生親身體會(huì)時(shí)間統(tǒng)籌安排帶來的快捷。
四、培養(yǎng)學(xué)生事實(shí)求是的科學(xué)態(tài)度和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ髯黠L(fēng)
在整個(gè)實(shí)驗(yàn)開始前，強(qiáng)調(diào)學(xué)生按照設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，仔細(xì)觀察實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，以事實(shí)為依據(jù)，必須將實(shí)驗(yàn)記錄直接記錄在實(shí)驗(yàn)本上，如有修改，需注明原因及簽字，培養(yǎng)學(xué)生事實(shí)求是的科學(xué)態(tài)度和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ髯黠L(fēng)。實(shí)驗(yàn)開始后，及時(shí)督促學(xué)生做好實(shí)驗(yàn)記錄，要求學(xué)生做完實(shí)驗(yàn)后，及時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)的分析和總結(jié)。作為指導(dǎo)教師，應(yīng)隨時(shí)抽查學(xué)生的記錄，對(duì)于記錄不規(guī)范之處，及時(shí)指正，讓學(xué)生形成良好的記錄習(xí)慣。
五、培養(yǎng)學(xué)生敬業(yè)、吃苦耐勞的精神
當(dāng)前我國(guó)成人高等教育的獨(dú)生子女大學(xué)生比例越來越高。在相當(dāng)一部分大學(xué)生身上滋生了“養(yǎng)尊處優(yōu)”的不良習(xí)慣，缺乏敬業(yè)、吃苦耐勞、艱苦奮斗和節(jié)儉的精神，眼高手低，不愿做具體務(wù)實(shí)的工作。針對(duì)該情況，老師和學(xué)生一起工作，同時(shí)用實(shí)例講解敬業(yè)的好處，讓學(xué)生在實(shí)驗(yàn)中領(lǐng)悟到吃苦耐勞的精神是事業(yè)成功的基礎(chǔ)，增強(qiáng)認(rèn)識(shí)和改造自然的能力，以適應(yīng)科學(xué)技術(shù)高度發(fā)展的社會(huì)，也是獲取社會(huì)的謀生手段和自我發(fā)展的條件。
六、重視論文的寫作
畢業(yè)論文是實(shí)現(xiàn)本科培養(yǎng)目標(biāo)的重要教學(xué)環(huán)節(jié)，是培養(yǎng)學(xué)生運(yùn)用所學(xué)知識(shí)解決實(shí)際問題并進(jìn)行科學(xué)創(chuàng)新的主要途徑，它還擔(dān)負(fù)著培養(yǎng)學(xué)生綜合運(yùn)用知識(shí)的能力、文獻(xiàn)檢索能力、設(shè)計(jì)并推理及計(jì)算能力、計(jì)算機(jī)應(yīng)用能力和創(chuàng)新思維能力的任務(wù)。由于前幾年，各高校沒有重視成教學(xué)生科學(xué)研究的基本方法和技能的訓(xùn)練，更沒有開設(shè)論文寫作課。因此他們絕大數(shù)人的寫作基本功很差。但目前，我們國(guó)家的晉級(jí)、評(píng)職稱的一個(gè)很重要的條件就是看其情況。因此，有必要教學(xué)生使用科學(xué)術(shù)語(yǔ)將所做試驗(yàn)寫成論文，在此過程中訓(xùn)練學(xué)生的語(yǔ)言表達(dá)能力和文字總結(jié)能力。
總之，學(xué)生綜合能力的培養(yǎng)，是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程。從查閱文獻(xiàn)、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、儀器的準(zhǔn)備、試液的配制到完成實(shí)驗(yàn)操作以及數(shù)據(jù)分析、統(tǒng)計(jì)處理、畢業(yè)論文的書寫都由學(xué)生獨(dú)立完成，使得學(xué)生的專業(yè)基本操作技能、動(dòng)手能力、綜合能力有了較大幅度的提高，學(xué)生普遍反映收獲很大。這些訓(xùn)練不僅為他們將來走上社會(huì)參與競(jìng)爭(zhēng)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，而且有利于學(xué)生在今后的工作崗位上獨(dú)立開展工作，同時(shí)也為他們以后從事科研，進(jìn)一步深造奠定了良好的基礎(chǔ)。成人高等教育的學(xué)生個(gè)體差異較大，如何因此施教，利用每一個(gè)環(huán)節(jié)來培養(yǎng)學(xué)生的綜合能力尚需進(jìn)一步探索，我們只有不斷努力才能培養(yǎng)出高質(zhì)量、高素質(zhì)的藥學(xué)人才。
參考文獻(xiàn)：
畢業(yè)生考研、就業(yè)壓力的沖擊。隨著高等教育的普及，本科畢業(yè)生越來越多，出現(xiàn)了僧多粥少的場(chǎng)景，這使得畢業(yè)班的學(xué)生不得不向更高的學(xué)歷挑戰(zhàn)，每天在圖書館、通宵教室為考研而拼搏著，沒有心情顧及畢業(yè)論文的設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)；這個(gè)學(xué)期也有不少醫(yī)院、醫(yī)藥企業(yè)或公司來學(xué)校招聘或做校園宣講會(huì)，很多學(xué)生都會(huì)積極參與以求取面試的機(jī)會(huì)。寫論文也是心急火燎，到要交了臨陣磨槍，故而難以有效保證畢業(yè)論文的質(zhì)量。畢業(yè)生綜合應(yīng)用能力不強(qiáng)。畢業(yè)論文的完成過程可以說是對(duì)大學(xué)生四年學(xué)習(xí)的一次綜合檢驗(yàn)，不僅考查了學(xué)生對(duì)專業(yè)知識(shí)的掌握程度，更重要的是反映了學(xué)生對(duì)專業(yè)技能的靈活運(yùn)用程度。就目前情況來看，學(xué)生的文獻(xiàn)檢索能力尚顯欠缺[2]。雖然《文獻(xiàn)檢索》這門課程作為必修課已在藥學(xué)專業(yè)的大二學(xué)年安排，然而真到了學(xué)生要利用文獻(xiàn)檢索工具來設(shè)計(jì)和撰寫畢業(yè)論文的時(shí)候，卻發(fā)現(xiàn)所學(xué)知識(shí)早已經(jīng)遺忘得差不多了，都不知道如何充分利用維普、萬方等數(shù)據(jù)庫(kù)，更不用說是查閱外文文獻(xiàn)了，部分學(xué)生甚至向指導(dǎo)老師索要英文文獻(xiàn)供他們翻譯，讓指導(dǎo)老師哭笑不得。此外，藥學(xué)專業(yè)的論文，不僅需要查找大量的文獻(xiàn)資料，更重要的是必須學(xué)生自己積極主動(dòng)地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)才能完成科學(xué)研究。然而學(xué)生在開展實(shí)驗(yàn)過程中，往往只是把它當(dāng)成一個(gè)任務(wù)來應(yīng)付，缺乏熱情，不愿意花費(fèi)時(shí)間和精力開動(dòng)腦筋思考實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的原理和依據(jù)，一旦實(shí)驗(yàn)過程中出現(xiàn)了問題，第一時(shí)間就去問老師。缺乏獨(dú)立思考解決問題的能力，這也是教師在指導(dǎo)畢業(yè)論文的過程中最有感觸的一件事情。
論文的選題仍以教師的科研課題為主體。由于在短期內(nèi)藥學(xué)高等院校提供給學(xué)生畢業(yè)論文的經(jīng)費(fèi)不會(huì)有明顯增加，除少數(shù)較優(yōu)秀的學(xué)生自選課題外，指導(dǎo)教師的科研課題仍將是學(xué)生畢業(yè)論文的主要來源。針對(duì)教師科研課題難度偏大、本科生難以較好勝任的局面，教師一方面可以將課題分解成小的子項(xiàng)目，另一方面可讓研究生擔(dān)當(dāng)其中的良好中介。讓學(xué)生跟著研究生做課題，既解決了畢業(yè)生論文選題難的問題，也讓學(xué)生有研究生更直接、更全面的指導(dǎo)和幫助，能更好地了解實(shí)驗(yàn)的目的、設(shè)計(jì)原理等，能較為有效地完成實(shí)驗(yàn)和論文。從校外引入指導(dǎo)老師資源。除醫(yī)藥高等院校的教師外，不少醫(yī)藥企業(yè)、藥檢所等科研院所也在開展與藥學(xué)相關(guān)的科研工作，由于這些單位編制人員少，對(duì)藥學(xué)實(shí)習(xí)生的需求十分迫切。高校應(yīng)搭建好他們與學(xué)生之間的橋梁，讓學(xué)生與企、事業(yè)單位間相互熟悉和了解后，實(shí)現(xiàn)學(xué)生與指導(dǎo)老師之間的雙向選擇。讓企、事業(yè)單位的科研人員擔(dān)任學(xué)生畢業(yè)論文的指導(dǎo)老師，不僅大大擴(kuò)充了指導(dǎo)老師的資源隊(duì)伍，減輕了在校教師的負(fù)擔(dān)，讓他們有更多的精力指導(dǎo)學(xué)生；而且也可擴(kuò)展學(xué)生的視野，讓他們盡早接觸校園之外的社會(huì)，為今后更好地適應(yīng)工作崗位奠定基礎(chǔ)[3]。合理安排時(shí)間，給予二次答辯的機(jī)會(huì)。針對(duì)畢業(yè)生考研、就業(yè)壓力的影響，學(xué)?？梢龑?dǎo)他們合理安排時(shí)間，利用大三的暑假完成文獻(xiàn)綜述和外文翻譯。并適當(dāng)提前不參加考研、準(zhǔn)備直接就業(yè)學(xué)生的答辯時(shí)間，讓他們盡早開展實(shí)驗(yàn)；對(duì)于考研的學(xué)生則將答辯時(shí)間放在考研結(jié)束之后的兩三個(gè)月，即給予二次答辯的機(jī)會(huì)，讓這部分學(xué)生可以安心復(fù)習(xí)考研，等到考試結(jié)束后再全身心投入到畢業(yè)論文的工作中。
提升學(xué)生的綜合應(yīng)用能力。學(xué)生應(yīng)用能力的培養(yǎng)是幾年大學(xué)生涯的積累，因此，要提升學(xué)生這方面的素質(zhì)不是一朝一夕就能做到的，如何激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣、加強(qiáng)他們的實(shí)踐動(dòng)手能力是藥學(xué)院校在教學(xué)過程中始終要關(guān)注的問題。在畢業(yè)論文設(shè)計(jì)之先，學(xué)?？梢酝ㄟ^組織講座等形式讓相關(guān)的任課教師再系統(tǒng)地輔導(dǎo)一下學(xué)生如何充分使用檢索工具，指導(dǎo)期刊文獻(xiàn)特別是外文資料的查閱；學(xué)生也應(yīng)重新翻閱《文獻(xiàn)檢索》等相關(guān)教材，回憶起遺忘的知識(shí)點(diǎn)，以提高檢索能力。對(duì)于學(xué)生而言，應(yīng)明確畢業(yè)論文也是自身專業(yè)學(xué)習(xí)中非常關(guān)鍵的部分，是自己走上工作崗位前的一次實(shí)戰(zhàn)演練，從課題的選題、設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)操作到論文書寫一定要認(rèn)真對(duì)待。在實(shí)驗(yàn)過程中要不斷思考如何做、為什么這樣做的機(jī)理和原因，而不是糊里糊涂只當(dāng)是趕緊把任務(wù)完成。同時(shí)，在做實(shí)驗(yàn)的過程中難免會(huì)遇到問題，應(yīng)先自己思考該如何解決，然后再和指導(dǎo)老師或研究生溝通、商議或解答，在操作過程中遇到失敗也是很正常的事情，要認(rèn)真分析出錯(cuò)的原因，不要?dú)怵H，端正態(tài)度帶著問題重新來過，以獲取最終良好的結(jié)果。強(qiáng)化對(duì)畢業(yè)論文的過程管理。針對(duì)前面提到的部分學(xué)生在臨交畢業(yè)論文終稿時(shí)，才會(huì)絞盡腦汁拼命撰寫的情況，學(xué)校通過宣傳并落實(shí)好導(dǎo)師的選擇、開題、中期檢查、終稿遞交、答辯等每一個(gè)環(huán)節(jié)，可以較好地杜絕這一現(xiàn)象的發(fā)生[4]。在畢業(yè)論文工作的過程中，學(xué)?？梢猿椴榈姆绞綄?duì)學(xué)生進(jìn)行開題報(bào)告、外文翻譯、文獻(xiàn)綜述、實(shí)驗(yàn)進(jìn)展情況等檢查，以督促學(xué)生和老師按時(shí)完成各個(gè)階段的任務(wù)，最終保證畢業(yè)論文的優(yōu)質(zhì)完成。
作者：何昱 單位：浙江中醫(yī)藥大學(xué)
一、畢業(yè)論文字?jǐn)?shù)一般要在3000—6000個(gè)字，統(tǒng)一用a4紙打印整理裝訂，并在規(guī)定時(shí)間將論文打印出來上交班主任。
二、封面：“溫州大學(xué)成教高等教育本科畢業(yè)論文” 宋體小一號(hào)字;論文題目為黑體小一號(hào); “姓名 ”，“指導(dǎo)教師 ”，“專業(yè)、班級(jí) ”，“完成日期 ”為宋體小二號(hào)，全部?jī)?nèi)容居中。
三、頁(yè)面設(shè)置：
1.頁(yè)邊距設(shè)置為：上：2.5cm 下：2.5cm 左：2.8cm 右：2.8cm
2.行間距設(shè)置為：1.5倍行距
四、正文部分：
1.目錄及目錄頁(yè)所有內(nèi)容要求用小四號(hào)、宋體完成，(單獨(dú)一頁(yè))。
2.標(biāo)題用黑體、三號(hào)、加粗;空一行，班級(jí)和姓名用仿宋體、四號(hào)、
空二行;“摘要”為黑體、四號(hào)、加粗，摘要的內(nèi)容為宋體、四號(hào);另起一行，“關(guān)鍵詞”為黑體、四號(hào)、加粗，關(guān)鍵詞的內(nèi)容為宋體、四號(hào)，關(guān)鍵詞之間空兩格，摘要內(nèi)容字?jǐn)?shù)不超過150字。
3.正文與關(guān)鍵詞空一行，文中大標(biāo)題用宋體，四號(hào)，加粗;小標(biāo)題用宋體，小四號(hào)，加粗;其它正文部分用宋體小四。
五、參考文獻(xiàn)：
書刊類參考資料格式：
序號(hào)，作者，書名， 出版地： 出版社 出版時(shí)間，如：
「1 xx，論“三個(gè)代表” .北京：中央文獻(xiàn)出版社，XX。
期刊類參考資料格式：
序號(hào)，作者，文章題目，雜志名稱 出版社，年，卷(期)，頁(yè)。
「3 劉智峰，中國(guó)政府機(jī)構(gòu)存在的主要問題，戰(zhàn)略與管理，1999(5)，第10頁(yè)
論文成績(jī)?cè)u(píng)定標(biāo)準(zhǔn)
優(yōu)秀
1、論文觀點(diǎn)明確，論據(jù)充實(shí)，具有一定的創(chuàng)造性見解。
2、能綜合運(yùn)用專業(yè)理論知識(shí)，收集的資料完整、豐富，引用數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，圖表清楚正確。有較強(qiáng)的分析、運(yùn)算和論證能力。
3、行文流暢、條理清楚、結(jié)構(gòu)合理、格式符合要求。
良好
1、論文觀點(diǎn)明確，能用所學(xué)專業(yè)理論知識(shí)分析問題、解決問題，有自己的見解。
2、資料較完整、數(shù)據(jù)齊全，圖表清楚、正確。有一定的分析、運(yùn)算和論證能力。
3、行文通順、條理清楚、格式符合要求。
中等
1、論文觀點(diǎn)較為明確，運(yùn)用所學(xué)專業(yè)理論知識(shí)分析問題、解決問題時(shí)沒有錯(cuò)誤。
2、資料較完整、數(shù)據(jù)尚齊全，圖表較清楚。有一定的分析、運(yùn)算和論證能力。
3、行文較通順、條理清楚、論證有一定的說服力，格式符合要求。
及格
1、論文觀點(diǎn)基本正確。運(yùn)用所學(xué)專業(yè)理論知識(shí)分析問題、解決問題時(shí)沒有科學(xué)性差錯(cuò)。
2、有一定的收集資料、有一定的數(shù)據(jù)，但結(jié)論尚欠充分。圖表基本正確。
3、行文基本通順、條理基本清楚，論證尚能說明觀點(diǎn)，格式基本符合要求。
不及格
1、結(jié)論含糊不清或有嚴(yán)重錯(cuò)誤，運(yùn)用所學(xué)專業(yè)理論知識(shí)時(shí)有科學(xué)性錯(cuò)誤。
2、資料貧乏、不能證明論點(diǎn)，數(shù)據(jù)凌亂，圖表不清，分析、運(yùn)算和論證能力差。
方法一，使用翻譯軟件。這種方法適合英語(yǔ)水平比較好的朋友，否則會(huì)比較吃力。使用需要查閱與自己論文相關(guān)的外文參考文獻(xiàn)，并將外文翻譯中文過來引用，不做尾注，就可以當(dāng)做自己的，畢竟的數(shù)據(jù)庫(kù)只是字符的匹配，無法做到英文和中文的匹配。
方法二，大家經(jīng)常喜歡引用其它論文的內(nèi)容，引用期間一定要使用標(biāo)號(hào)，不可以輕易使用句號(hào)，寫了句號(hào)，意味著句號(hào)后面的內(nèi)容就不是引用了，而是抄襲！所以，沒有引用沒結(jié)束時(shí)，盡量使用分號(hào)。
方法三，知網(wǎng)的最小單位是句！如果一句話重復(fù)多了，容易判定為抄襲，所以比較長(zhǎng)的一句話，就盡量拆分一下，或者把句子寫啰嗦一點(diǎn)?？傊?，把每句話都能變化是最好，哪怕多一個(gè)字或少一個(gè)字也行。
